基于肠道菌群与代谢组学的大黄防治肠缺血再灌注损伤的整体作用机制研究

Intestinal ischemia-reperfusion injury, is common in many clinical situations. It can not only cause local damage to intestinal tissue, but also disrupt the intestinal microbiota, resulting in bacterial translocation, which can induce systemic inflammatory response, damaging liver, lung and kidney and other distant organs, and eventually lead to multiple organ failure, the hospitalization rate and mortality of which has remained high. Rhubarb, which can restore the intestinal microbiota, increase intestinal blood flow, regulate immunity and scavenge the oxygen free radicals, has a significant effect on intestinal ischemia-reperfusion injury. However, due to the complex composition of traditional Chinese medicine, it is difficult to interpret the mechanism of rhubarb. In order to elucidate the underlying molecular mechanism of rhubarb, we intend to focus on gut microbiota, integrate metabonomics and metagenomics analysis, explore the relationship between gut microbes and their metabolic processes, and the relationship between the intestinal microflora and the metabolism network of distant organs, evaluate the efficacy of rhubarb on intestinal ischemia-reperfusion injury.

肠缺血再灌注，不仅会引起肠组织的局部损伤，还会扰乱肠道微生态平衡，导致肠菌及毒素移位，诱发全身炎症反应，损伤肝、肺、肾等远隔器官，最终可导致多器官功能衰竭，其诱发的住院率和死亡率一直居高不下。中药大黄能减轻疾病导致的肠道微生态失衡；改善肠道血液循环、抗炎、调节免疫以及清除自由基等作用，对肠缺血再灌注损伤有明显疗效。但是由于大黄成分复杂，“单靶点驱动”的经典药理学方法很难诠释其多靶点、整体性的作用机制。已知许多药物甚至食物成分可通过调节肠道菌群来调节机体免疫系统而发挥作用。申请者拟以肠道菌群作为切入点，引入具有整体性和系统性的代谢组学技术和宏基因组学技术，探究肠道微生物与其代谢过程之间对应的关系；结合各远隔组织特异代谢轮廓谱，分析肠道微生物与远隔器官小分子代谢网络的相关性，深入研究疾病和大黄干预下肠道菌群与宿主之间的交互作用，从而推测大黄潜在的作用机理，为中医药疗效整体性评价提供一些参考。

肠血再灌注损伤常见于多种临床情况，会引起肠组织的局部损伤，还会扰乱肠道微生态平衡， 导致肠道细菌及毒素移位，诱发全身炎症反应，损伤肝、肺、肾等远隔器官，最终可导致多器官功能衰竭，其住院率和死亡率一直居高不下。中药大黄能减轻或恢复疾病导致的肠道微生态失衡；改善肠道血液循环、抗炎、调节免疫以及清除自由基等作用，对肠缺血再灌注损伤有明显疗效。但是由于中药大黄成分复杂，“单靶点驱动” 的经典药理学方法很难诠释大黄多靶点、整体性的作用机制。为从整体层面阐明大黄作用的潜在分子机制，本项目以肠道菌群作为切入点，建立了一套基于代谢组学和宏基因组学的中药药效整体评价体系，为大黄防治肠缺血再灌注损伤的多途径、多靶点、整体性作用机制研究提供借鉴。通过本项目的研究，（1）构建疾病和大黄干预下小鼠各组织器官的特异代谢网络。 深度挖掘和利用已有生物信息大数据，基于目前已报道的小鼠基因组尺度代谢网络模型和各种相关的生物信息数据库，与代谢组学测定数据相对照，构建疾病和大黄干预下小鼠各组织器官的特异代谢网络。（2）阐明肠道菌群在大黄防治肠缺血再灌注损伤中的作用。 整合肠道微生物宏基因组学和代谢组学数据，并利用多维统计分析方法， 发现肠道物种间的关系，并找出微生物与代谢途径之间一一对应的关系，深入研究在疾病和大黄干预下肠道菌群变化情况。并将肠道菌群数据与小鼠组织特异代谢网络数据相整合，探究肠道菌群与远隔器官的小分子代谢网络的相关性，进行结果整体评价，从整体层面系统探究肠道菌群在大黄防治肠缺血再灌注损伤中的作用。本项目引入具有整体性和系统性的代谢组学技术和宏基因组学技术，探究肠道微生物与其代谢过程之间对应的关系；结合各远隔组织特异代谢轮廓谱，分析肠道微生物与远隔器官小分子代谢网络的相关性，深入研究疾病和大黄干预下肠道菌群与宿主之间的交互作用，从而推测大黄潜在的作用机理，为中医药疗效整体性评价提供一些参考。