FOXO3a、MDM2及相互作用在雌马酚抑制前列腺癌发生中的机制

人群资料显示亚洲男性前列腺癌低发病率与其大豆甙元的高摄入密切相关，大豆甙元通过在肠道转化为雌马酚发挥抑制肿瘤作用。MDM2是主要的癌基因，FOXO3a作为转录因子，是重要的抑癌基因。新近研究发现，MDM2通过泛素化FOXO3a,促进其降解而促进肿瘤发生。但目前尚未见雌马酚影响前列腺癌MDM2或者FOXO3a的报道。本研究通过体外实验研究雌马酚对前列腺癌细胞生长、凋亡及细胞周期的影响，探讨雌马酚与MDM2及FOXO3a相关的分子机制，并进一步探索FOXO3a与MDM2的蛋白质-蛋白质相互作用。同时在体内实验中，研究雌马酚干预是否抑制前列腺癌裸鼠移植瘤发生，并进一步在人群实验中通过病例-对照研究及膳食调查等，观察雌马酚与重庆地区前列腺癌发生的相关性，从而对雌马酚的抗肿瘤作用及其机制进行较全面的研究，为雌马酚作为可能的肿瘤预防药物奠定基础。

前列腺癌是危害欧美国家男性健康的第一位肿瘤，亚洲及我国近年来呈上升趋势。流行病学数据显示，亚洲国家前列腺癌低发病率与豆类食品的高消费密切相关。大豆中的异黄酮类化合物-大豆苷元可能是其重要功效分子。大豆苷元拮抗前列腺癌的作用与其经肠道细菌的代谢产物-雌马酚（equol）密切相关。自然界中存在两种不同构象的雌马酚：R- equol和S-equol，人体肠道细菌代谢大豆苷元产生的主要是S-equol。雌马酚的抗前列腺癌效应及机制亟需进一步研究。.叉头转录因子FOXO3a被认为是抑癌基因，可能在前列腺癌的发生、进展及转移中发挥重要作用。MDM2作为癌基因，是近年来备受关注的肿瘤药物靶标。研究发现，MDM2作为p53的下游分子，其具有的E3连接酶活性可泛素化FOXO3a，促进后者被蛋白酶体降解，从而抑制FOXO的抗肿瘤作用。但目前尚未见雌马酚影响前列腺癌MDM2或者FOXO3a的研究。.我们分别选择了雄激素敏感或不敏感（雄激素受体阳性或阴性），以及不同p53状态的前列腺癌细胞：PC3(p53 null, AR-）, DU145(p53 mtant, AR-)和LNCaP(p53 wildtype, AR+)为细胞模型，发现不同剂量的S-equol和R-equol处理前列腺癌细胞，具有显著的抑制增殖、促进细胞凋亡以及阻滞细胞周期的作用。我们进一步通过pcDNA3-MDM2- Flag, siRNA-MDM2, PI3K抑制剂Wortmannin等处理细胞，发现S-equol经由Akt/FOXO3a/MDM2通路在体外体内抑制前列腺癌生长。我们同时PC3细胞的裸小鼠移植瘤模型，发现10mg/kgS-equol和20mg/kg S-equol均能显著抑制前列腺癌生长，其抑制率分别是43.2%和28.4%，且该抑制效果与Akt/FOXO3a/MDM2通路相关。我们在第三军医大学第三附属医院的泌尿外科获得了前列腺癌全切术患者的前列腺标本，选取同时有癌组织以及癌旁组织的部位进行切片并检测相关蛋白表达，结果发现癌组织中FOXO3a表达和MDM2表达存在相互拮抗的作用。.我们的结果从不同层次探讨了雌马酚抑制前列腺癌发生及其与MDM2、FOXO3a相关的分子机制，所取得的研究结果有助于进一步了解雌马酚的抗前列腺癌作用及其机制，为雌马酚作为可能的肿瘤预防药物奠定基础。