基于氧化偶联机制的新奇柠檬苦素二聚体的半合成与功能探究

During the course of our continued effort to explore new limonoids, our group recently discovered a novel C15-C15' coupled limonoid dimer from an Indian mangrove for the first time in world wide. The absolute configuration of dimer LJ-55 was established through single-crystal X-ray diffraction analysis using a copper target. A structurally diverse library of C15-C15' coupled limonoid dimmers will be semi-synthesized based on the oxidative coupling mechanism, and tested for anti-biofilm of bacterium and anti-inflammatory activities. Further structure modification will be achieved after investigation of the exact mechanism of limonoid dimmers with significant activities and QSAR studies through the computer aided drug design to yield important lead limonoid dimmer compounds for anti-biofilm of bacterium or anti-inflammatory drug research.

课题组在国际上首次从印度红树植物中发现了结构新奇的C15-C15'偶联柠檬苦素二聚体化合物，其中化合物LJ-55的绝对立体化学为铜靶单晶X射线衍射所确立。在此基础上，本申请项目将基于氧化偶联的化学反应机制，选取多种结构类型的天然柠檬苦素反应前体，在优化反应条件的前提下通过半合成构建具有一定分子结构多样性的C15-C15'偶联柠檬苦素二聚体化合物库，并通过抗细菌生物被膜与抗炎活性筛选发现柠檬苦素二聚体活性化合物。继而深入探究柠檬苦素二聚体强活性化合物的确切作用机制，并结合计算机辅助药物设计阐明其构效关系，以期通过结构优化发现重要的抗细菌生物被膜或抗炎柠檬苦素二聚体活性先导化合物。

项目在研期间，从印泰国红树植物中共分离鉴定信柠檬苦素化合物50余个，其中新骨架柠檬苦素8类共14个。发现1个khayanolide型柠檬苦素的抗流感病毒（H1N1）活性明显强于现有药物利巴韦林。从印度红树植物中分离鉴定了第一个具有轴手性（P-型）的新柠檬苦素二聚体。以天然化合物为前体，采用碳碳氧化偶联的策略实现了它的仿生合成，并获得了抗肿瘤活性显著的M-型异构体。发现该异构体能够选择性地抑制人卵巢癌A2780与A2780/T等肿瘤细胞的增殖，且该二聚体的抗肿瘤活性与M-型轴手性密切关联。裸鼠移植瘤在体抗肿瘤活性评价表明红树植物专有类型柠檬苦素WSC-29对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-453移植瘤有显著的抑瘤作用，且对于后者的抑瘤作用明显优于现有药物顺铂。WSC-29为低毒的重要抗肿瘤活性先导化合物。已发表SCI收录论文5篇，申请中国发明专利1项。