颌骨组织“仿生理性”再生的调控及其机制研究

Dealing with the repair of large bony defects in jaw remains a major challenge in modern dentistry, due to the current lack of optimal therapies. Based on our previous work, the idea of " bionic jaw bone regeneration" is put forward by focusing on the two key scientific problems --“membranous ossification" and "rapid vascularization". Comprehensive treatment strategies are suggested by regulating of membranous ossification through Nell–1 induced osteoblasts, as well as by combining the materials design and hypoxic microenvironment to accelerate vascularization. With knockout mice and structural biology techniques, the role that Nell-1 played in the jaw growth and its molecular mechanism, as well as the synergetic effects of materials design and ions in promoting the vascularization will be discussed. The 3D printed mesoporous cobalt/copper/silicon-substituted scaffold with multi-channels and high porosity will be made in precise preparation to meet the demands of rapid vascularization, protein controlled release and cells loading simultaneously, which will be evaluated in large animals models. We look forward to providing a novel clinical device for large defect repair in jaw.

大块颌骨缺损的修复是口腔医学亟待解决的难题，目前尚无理想的治疗方法。课题组在前期颌骨再生工作基础上，依据颌骨特异性膜内骨化发育和生理性修复模式，提出了“仿生理性颌骨再生”设想，拟聚焦“膜内成骨再生”和“快速血管化”两个关键科学问题，制定由Nell-1诱导颌骨来源成骨细胞参与膜性成骨调控，以及材料结构设计与模拟低氧微环境协同加速血管化的综合治疗策略。借助Nell-1条件性基因敲除等手段，明确Nell-1在颌骨发育和修复中的作用；运用结构生物学手段，探讨Nell-1向细胞传递成骨信号的分子机制并通过优化调控靶点氨基酸提高成骨诱导性能。深入探讨材料管道设计和离子协同促进血管化的分子调控机制；并使用3D打印技术综合实现多孔/管道结构掺钴/铜-硅基-介孔支架的精确制备，以同时满足快速血管化、Nell-1控释和细胞负载等要求，并最终在大动物体内综合评估再生效果。期待为临床大块颌骨修复提供新的治疗方案。

由炎症、创伤等因素造成的大块颌面部骨缺损将严重影响病人的生活质量，其修复与功能性再生是亟待解决的临床难题，而目前尚无有效的治疗手段。依据颌骨特异性膜内骨发育和生理性修复模式，本课题提出“仿生理性颌骨再生”策略，聚焦“膜内成骨再生调控”和“大块颌骨整体快速血管化”两个关键科学问题展开探索。在膜内成骨再生调控方面，研究优选了颌骨来源成骨细胞作为颌面骨再生的种子细胞，并成功分离培养了颌面多种组织来源的细胞，比较了其成骨能力差异，拓宽了种子细胞的来源；生长因子方面，研究分析了Nell-1蛋白的空间结构，明确其调控成骨的功能片段，并制备了重组Nell-1蛋白，证实其可激活ERK信号通路促进细胞骨向分化；成功构建Nell-1过表达/敲除小鼠，为进一步阐明Nell-1的具体作用机制打下基础。提出全新的“生长因子复合细胞膜片”概念，首创细胞/因子复合微组织的磁场精确构建技术，模拟膜内成骨微环境，快速、精确构建生长因子复合细胞膜片，用于仿生性骨修复再生。在整体快速血管化的实现及调控机制的研究方面，创新性地提出多孔/管道结构配合内皮细胞预植协同促进支架“整体快速血管化”的设计方案；探索了离子成分促血管化骨再生的作用及机制，证实铜、锶离子可分别通过激活Erk1/2信号通路和Akt信号通路来促进血管化骨再生。基于此，研究结合3D打印的技术优势制备了中空管状和仿莲藕多管道含生物活性离子成分的陶瓷支架，管道结构可以诱导血管组织快速长入，同时加速离子成分释放，进而促进干细胞成骨向分化并诱导血管新生，实现了管道结构和离子成分协同加速血管化骨再生的设计；研究进一步制备了具有骨皮质、骨松质仿生结构的个性化陶瓷材料进行犬截断性下颌骨骨组织缺损的修复，结果发现仿生个性化生物陶瓷材料能够较好修复下颌骨缺损。.项目综合应用种子细胞优选、多孔/管道复合结构协同离子成分改性、蛋白活性因子负载等手段，在数字化医学的辅助下实现仿生理性颌骨再生，期待为临床大块颌骨修复提供新的治疗方案。