细胞重编程因子Oct-4在高糖致肾脏小管上皮细胞转分化中的作用及机制研究

近年糖尿病发病率的高速增长使中国成为世界第一糖尿病患者大国，约1/3的糖尿病病人会出现肾脏损害。肾脏小管上皮细胞转分化（EMT）是糖尿病等病理状态下肾功能慢性受损的重要原因。EMT不仅导致小管正常转运功能丧失，还参与慢性肾间质纤维化。为此，揭示EMT发生机制是当前医学基础研究的重要课题。细胞重编程（Cell Reprogramming）是近年干细胞研究的突破性成果，其本质是通过调控细胞重要转录因子表达，使细胞基因表达模式改变，实现细胞分化程度、表型和功能的改变。本课题组首先提出EMT也是特定病理状态下细胞重编程的结果的假说。据此，通过预实验发现，高糖使小管上皮细胞转分化时，重编程因子Oct-4出现一过性高表达；阻断Oct-4表达能抑制EMT。本课题中，我们拟对高糖状态下Oct-4异常启动在EMT中的作用，所调控靶基因及下游通路进行研究。力图阐明EMT发生机制，寻求干预EMT发生的潜在靶点。

在中国，随着糖尿病发病率的快速增长，糖尿病引起的肾脏损害已经成为慢性肾脏损害的重要原因。与其它原因导致的肾脏损害相似，糖尿病肾病最终会导致肾脏出弥漫性纤维化发生。在糖尿病导致肾脏纤维化发生的过程中，小管上皮细胞转分化及其它固有细胞，包括间质成纤维细胞表型及功能的改变参与肾脏纤维化发生过程。在本课题研究中，我们首先观察到与细胞重编程有关的多个因子，包括Oct-4和c-Myc的表达水平会有明显改变，其中，Oct-4的表达升高呈一过性的，而c-Myc在病理性因素存在的情况下呈持续表达升高态势。本课题研究结果证实，c-Myc表达增加与肾间质成纤维细胞活化及ECM合成增加均有密切关系。进一步的研究结果显示，c-Myc可以上调TGF-及下游信号通过，进而影响细胞表型和ECM合成。本课题研究结果还证实，作为核转录因子，激活TGF- 的ITGAV启动子区域上有c-Myc的结合位点，ITGAV是受c-Myc直接调控的靶基因。C-Myc通过上调ITGAV表达，激活TGF-进而引起细胞表型改变及ECM合成，这一通路在整体情况下参与肾脏纤维化的发生。