新型超长链脂肪酸延长酶抑制剂的合成与构效关系研究

The inhibitors of very-long-chain fatty acid enlongase (VLCFAE),whose application was limited by the high-dose and low-security, were a type of herbicide with slow resistance development.Previous results showed that the herbicidal activities and selectivity of N-(2,2,2)-trifluoroethylpyrazole derivatives were 6-8 fold better than metolachlor. They could be recognized as potential VLCFAE inhibitors. To obtain herbicidal candidates as the potential VLCFAE inhibitors,this project proposed to synthesize series of novel trifluoroethylpyrazole methylsulfonamide derivatives on basis of lead compound N-(2,2,2)-trifluoroethylprazole derivative according the chemical struture of the VLCFAE natural substrate and VLCFAE inhibitors.The biological activity in vitro and in vivo of these novel compounds were evaluated.Comparative molecular field analysis (CoMFA) was employed to analyze of the three-dimensional quantitative structure activity relationship (3D-QSAR) on series of N-(2,2,2)-trifluoroethylprazole derivatives. The CoMFA model will be used to optimize the derivatives.

超长链脂肪酸延长酶（VLCFAE）抑制剂是一类抗性发展缓慢的除草剂，但存在用药剂量大、对作物安全性低的问题。本项目申请人合成的N-(2,2,2)-三氟乙基吡唑类新化合物除草活性和安全性比商品化VLCFAE抑制剂异丙甲草胺提高6-8倍，是一类未见报道且具有高活性和安全性的VLCFAE抑制剂。为了得到超高活性的VLCFAE抑制剂，本项目拟结合VLCFAE天然底物和商品化VLCFAE抑制剂的化学结构特点，以前期研究发现的N-(2,2,2)-三氟乙基吡唑化合物为先导结构，设计、合成系列三氟乙基吡唑甲基磺酰胺类新化合物，并测定新化合物离体酶抑制活性和活体除草活性；采用比较分子力场分析(CoMFA)方法研究三氟乙基吡唑类化合物空间结构与生物活性之间的定量关系，建立一个预测能力很强的CoMFA模型，依靠模型优化N-(2,2,2)-三氟乙基吡唑类化合物，以期得到超高活性的VLCFAE抑制剂候选除草剂品种。

N-(2,2,2)-三氟乙基吡唑化合物是一类潜在的超长链脂肪酸延长酶抑制剂，其除草活性和安全性明显高于氯代乙酰胺类除草剂异丙甲草胺。为了得到更高活性的除草剂候选化合物，本项目以N-(2,2,2)-三氟乙基吡唑化合物为先导化合物，设计合成了5个系列的吡唑类衍生物，并研究了目标化合物的生物活性，研究结果表明：化合物3e（2-甲基-4-（5-甲基-3-（三氟甲基）-1-H-吡唑基）-6-（丙炔-1-氧基）嘧啶）对狼尾草有较好的叶绿素抑制效果，其IC50值可达到3.14 mg/L，其活性高于甲基磺草酮；化合物8a（N-甲基-6-（5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑基）嘧啶4-胺）及化合物8c（N-乙基-6-（5-甲基-3-三氟甲基-1-H-吡唑基）嘧啶基-4-胺）对狼尾草根的生长具有较强的抑制作用，其IC50值分别为8.23 mg/L和1.90 mg/L；化合物15d（5-氯-2-（1-（2,2,2,-三氟乙基）-3-甲基-1-H-5-吡唑啉酮）嘧啶）具有较好的除草活性，在用量750 g a.i. ha-1的温室条件下对马唐能达到82 %的抑制活性，并使马唐产生白化症状。采用CoMFA对合成的部分化合物进行了三维定量构效分析，建立CoMFA模型，研究了目标化合物的结构活性关系。采用偏最小二乘法( PLS) 分析建立了目标化合物结构与生物活性的关系，得到交叉验证相关系数 q2=0.358，非交叉验证相关系数r2=0.962，F检验值70.991。项目设计合成系列新型吡唑类衍生物，并筛选得到了4个具有较好除草活性的候选化合物，为吡唑类除草剂的开发提供了重要的理论基础。