PKA-CREB-TPH1轴 在HDAC1调节胰岛功能中的作用研究

Pancreatic β-cell dysfunction plays an important role in the development of type 2 diabetes. It is crucial to preserve pancreatic β-cell function under the condition of increasing insulin demands in preventing and treating type 2 diabetes. It has been reported that tryptophan hydroxylase 1(TPH1) is strongly induced in islets from pregnant mouse and plays a key role in pregnancy-induced pancreatic β-cell adaptation. Our previous data showed that histone deacetylase 1（HDAC1）inhibitors increased TPH1 gene expression , CREB phosphorylation and transcription activity in islets. These results suggested that HDAC1 may regulate the expression of TPH1 via exerting an effect on PKA-CREB signaling pathway. In this study we will use HDAC1 inhibitors, pancreatic β-cell specific TPH1 knockout mice, HDAC1 overexpression and knock down adenovirus as tools to explore the mechanisms underlying HDAC1 inhibition-induced TPH1 expression, and identify the exact role of THP1 gene in protein acetylation-induced β-cell function adaptation. This will provide possible therapeutic targets for pancreatic β-cell protection.

胰岛β细胞功能紊乱是2型糖尿病发病的重要环节，在各种生理病理状态下如何维持足够的胰岛β细胞功能是防治2型糖尿病的关键问题。色氨酸羟化酶1（TPH1）在胰岛功能代偿中的作用已得到公认，本课题组前期研究发现去乙酰化酶HDAC1的抑制剂能显著上调TPH1基因表达，同时增加CREB的磷酸化水平和转录活性，过表达HDAC1则显著降低CREB的磷酸化和TPH1基因表达，提示HDAC1可能通过影响PKA-CREB信号通路的活性参与TPH1基因表达和胰岛功能的调节。本研究拟用多种去乙酰化酶抑制剂、胰岛β细胞特异性TPH1基因敲除小鼠、HDAC1过表达和干扰腺病毒转染，探索HDAC1调节PKA-CREB信号通路活性和TPH1表达的具体机制，明确TPH1在蛋白乙酰化诱导的胰岛功能代偿中的作用，最终为寻求具有胰岛β细胞保护作用的2型糖尿病治疗药物提供理论依据。

胰岛β细胞功能缺陷是导致2型糖尿病发生的重要原因之一，维持胰岛β细胞的正常功能是防治2型糖尿病的关键。蛋白质乙酰化与转录控制和能量代谢密切相关，但其在胰岛功能中的作用仍然是不确定的。本课题组前期研究发现去乙酰化酶抑制剂能显著上调色氨酸羟化酶1（TPH1）基因表达，同时增加CREB的磷酸化水平和转录活性，而TPH1已知在胰岛细胞功能代偿中具有重要作用。在此基础上，本研究进一步完成了以下工作：（1）通过对多种去乙酰化酶抑制剂的研究证实，HDAC1参与了血清素合成和胰岛β细胞功能的调节；（2）构建胰岛β细胞过表达TPH1转基因大鼠发现其β细胞功能增强；（3）构建胰岛β细胞特异性TPH1基因敲除小鼠，发现其胰岛素分泌受损；（3）通过腺病毒感染，免疫沉淀和免疫印迹证实了HDAC1通过对胰岛β细胞PKA催化亚基脱乙酰化调控了Tph1转录。通过这些研究明确了HDAC1调节PKA-CREB信号通路活性和TPH1表达的具体机制，确定了TPH1在蛋白乙酰化诱导的胰岛功能代偿中的作用和蛋白质乙酰化调控β细胞功能的可能潜在机制，为寻求具有胰岛β细胞保护作用的2型糖尿病治疗药物提供了理论依据，具有重要意义。基于这些研究成果，本课题已在《TheranostIc》、《JCEM》等杂志发表SCI论文共5篇，并培养博士研究生2名。