METTL14通过介导pri-miR-17的m6A修饰促进心肌梗死后心肌细胞增殖的机制研究

Global burden of cardiovascular diseases has been a serious issue, and there is no efficient strategy to compensate for cardiomyocyte loss occurring in myocardial infarction and many other cardiac diseases. It has been proven that induction of cardiomyocyte proliferation is an attractive therapeutic option to cure the infarcted heart. N6-methyladenosine (m6A) is the most prevailing mRNA modification, and it can be regulated by its “writers”, “erasers”, and “readers”. Our results showed that one of the m6A methyltransferases, METTL14 could promote cardiomyocyte proliferation by increase m6A modification. Moreover, our previous work showed that miR-17-3p contributed to cardiomyocyte proliferation and protected against myocardial ischemia-reperfusion injury, while m6A modification of pri-miR-17 could enhance miR-17-3p biogenesis. Therefore, we hypothesized that METTL14 could promote cardiomyocyte proliferation after myocardial infarction via pri-miR-17 m6A Modification. In this project, we will future prove this hypothesis, and eventually provide a novel therapeutic target for myocardial infarction.

全球范围内，心血管病的疾病负担越来越重。其中，以心肌梗死为代表的心血管病常常伴随着心肌细胞的缺失，由于目前的治疗尚不能有效补充这些缺失收缩细胞的数量，研究者开始关注到增强自身心肌细胞增殖的策略上来。N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修饰是真核生物RNA中最常见的一种甲基化修饰。其修饰水平及调控分子的作用近年来受到极大关注，其作用包括调控miRNA生物合成。在前期研究中，项目组明确了m6A修饰的甲基转移酶METTL14可以通过影响细胞m6A修饰水平来调控新生大鼠心肌细胞增殖，并能升高细胞中miR-17-3p的水平。我们先前的研究已经发现miR-17-3p促心肌细胞增殖的一个重要分子，因此我们猜测METTL14可以通过介导pri-miR-17的m6A修饰促进心肌细胞增殖。通过本项目，我们将具体证明这一机制，并明确METTL14体内是否对心肌梗死有治疗作用。

全球范围内，心血管病的疾病负担越来越重。其中，以心肌梗死为代表的心血管病常常伴随着心肌细胞的缺失，由于目前的治疗尚不能有效补充这些缺失收缩细胞的数量，研究者开始关注到增强自身心肌细胞增殖的策略上来。N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修饰是真核生物RNA中最常见的一种甲基化修饰。其修饰水平及调控分子的作用近年来受到极大关注，其作用包括调控miRNA生物合成。通过系统且完整的实验，项目组描绘了完整的出生后0天及7天的大鼠心脏RNA的m6A修饰图谱，并找到8个表达改变且m6A修饰存在差异的具体基因。METTL3引起的相关基因m6A修饰增高可能是新生大鼠心肌细胞高再生能力的原因。此外，在成年心脏的病理性状态中，项目组发现通过升高METTL3水平可以改善实现缺氧刺激或心肌梗死手术导致的心肌细胞凋亡，并促进其再生。这种作用可能是METTL3通过调节DGCR8的m6A修饰水平，进而影响miR-17-3p生物合成实现的。以上研究提示m6A修饰在新生及成年哺乳动物心脏再生能力调控中具有重要作用。