三氧化二砷直接靶向PML诱导泛素系统修饰治疗APL的机理研究

三氧化二砷(As2O3)是特异治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）的有效药物之一, 可以诱导PML蛋白的泛素化和SUMO化修饰、蛋白降解等发挥药理作用, 但具体机理不清。半胱氨酸巯基是砷（As）的化学受体，砷剂在生物体内主要通过结合酶活性部位的半胱氨酸巯基发挥生物学作用。PML 具有富含半胱氨酸的RBCC结构域。根据As2O3的物理化学特性，PML蛋白的结构特点，结合部分前期研究工作，我们提出As2O3治疗APL的作用机理假设：PML RBCC 结构域是As2O3的直接分子靶点，As2O3在APL细胞内以As原子形式直接结合到PML RBCC结构域上, 诱导PML蛋白构象变化, 促进泛素系统对PML蛋白的识别、修饰, 蛋白酶体途径降解而发挥治疗APL的作用。这个假设的验证对于理解As2O3特异治疗APL的分子作用机理具有重要意义。