δ-catenin对肺癌干细胞的影响及其机制探讨

Our research indicated that, δ-catenin was higher expression in lung cancer, and its higher expression was closely associated with poor prognosis of patients. Moreover, δ-catenin could inhibite apoptosis of lung cancer cells through inhibiting activity of JNK pathway, therefore promoted proliferation and invasion of tumor cells. It is reported that cancer stem cells are the main cause of tumor recurrence, metastasis and chemoradiotherapy resistance. So, in the process of inhibiting apoptosis of lung cancer cells, whether does δ-catenin promote proliferation of lung cancer stem cells? Nevertheless, there is no relative research. Therefore, this raises the possibility that δ -catenin can promote proliferation and invation of tumor cells through increasing quantity of lung cancer stem cells and promoting telomerase activity of cancer stem cells. In this study, we plan firstly analyze the relevance between δ-catenin, markers of cancer stem cells, and postoperative survival time of patients in lung cancer tissues. Secondly, we examine the effect of δ-catenin overexpression or silencing on quantity of stem cells, markers of stem cells and telomerase activity of stem cells in lung cancer cells, respectively. In addition, we also elucidate that whether δ-catenin can regulate expression level of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) or not. Moreover, we will confirm the results derived from in vitro study with xenograft to nude mice.

我们的研究显示，δ-catenin蛋白在肺癌中表达增高并与患者的不良预后显著相关，且δ-catenin通过抑制JNK通路的活性而抑制肺癌细胞的凋亡，进而促进癌细胞的增殖与侵袭。文献报道癌症干细胞（Cancer Stem Cells）是癌症复发、转移及放化疗抵抗的根源，那么δ-catenin在抑制肺癌细胞凋亡的过程中是否促进了肺癌干细胞的增殖呢？该部分内容尚无报道。因此我们提出：δ-catenin可能通过增加肺癌干细胞数量及增强干细胞端粒酶的活性而促进癌细胞的增殖和侵袭。我们拟首先在肺癌组织中分析δ-catenin、干细胞标志物、患者术后生存时间之间的关联性，然后在肺癌细胞中检测过表达或干扰δ-catenin对肺癌干细胞数量、干细胞标志物表达、干细胞端粒酶活性的影响，也进一步明确人端粒酶逆转录酶（hTERT）的表达是否受δ-catenin的调控。此外，我们通过裸鼠移植瘤来验证体外实验的结果。

δ-catenin蛋白作为黏附分子Catenin家族中的一员，其在肿瘤进展中的作用也越来越受到人们的关注。包括我们课题组在内的多篇文献报道了δ-catenin在肺癌、前列腺癌等肿瘤中的高表达与患者的不良预后密切相关，并且在国自然项目（81201844）资助下我们也发现δ-catenin通过抑制JNK通路的活性而抑制瘤细胞的凋亡，进而促进瘤细胞的增殖与侵袭。肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells）是恶性肿瘤复发、转移的根源，那么δ-catenin在抑制肿瘤细胞凋亡的过程中能否促进肿瘤干细胞的增殖？带着上述疑问课题组进行了相关研究并得到了以下科研成果：.1. δ-catenin、癌症干细胞标志物（ABCG2、Nanog）、端粒酶逆转录酶（TERT）蛋白在肺癌组织中表达显著增高，且四种蛋白的阳性表达与肺癌患者的不良预后密切相关。此外，在肺癌干细胞中增加δ-catenin表达后，ABCG2、Nanog、TERT蛋白表达与干细胞侵袭能力也相应地增加。因此我们可以初步得出这样的结论：δ-catenin可能通过增强肿瘤细胞的干性特征和端粒酶活性而促进肺癌的侵袭进展。.2. 为了进一步拓展δ-catenin促进恶性肿瘤侵袭进展的作用机制，课题组在乳腺癌细胞中检测δ-catenin对上皮间质转化（EMT）特征的影响及其可能机制。δ-catenin可促进上皮性标记——E-cadherin表达减少，而间叶性标记——N-cadherin、Vimentin表达增加，同时PI3K/AKT 信号通路中的p-AKT（磷酸化AKT）表达水平也明显增加。该结果提示δ-catenin可能通过激活PI3K/AKT通路而促进乳腺癌细胞的EMT和侵袭能力的增强。.3. 另外，与δ-catenin同属黏附连接蛋白——p120ctn家族成员的Erbin、Plakophilin 2，因它们能与δ-catenin直接结合而参与上皮细胞的连接和上皮极性的维持，那么Erbin、Plakophilin 2在恶性肿瘤中的临床意义是否与δ-catenin类似也引起了研究者的关注。因此在本基金的支持下，课题组在食管癌中也发现Erbin、Plakophilin 2表达增高并与食管癌患者的不良预后密切相关，该研究结果提示Erbin、Plakophilin 2可能也分别是重要的肿瘤患者预后的生物标记物。