肺癌新靶点p44/WDR77的研究

肺癌是目前发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，基因表达调控在其生长转移过程中起着关键作用。我们首次采用p44/WDR77基因敲除小鼠模型和原代培养转基因小鼠肺上皮细胞发现p44/WDR77基因表达与早期肺上皮细胞生长发育和肺癌发生发展密切相关，抑制p44/WDR77表达使肺上皮细胞和肺癌细胞阻滞于G1期，导致肺上皮细胞分化成熟，肺癌细胞生长抑制。本课题拟在此基础上，进一步利用裸鼠肺癌模型，研究p44/WDR77在肺癌发生发展过程中的作用；检测p44/WDR77对细胞周期调节因子的影响，探讨其改变细胞周期进程的机理；分析p44/WDR77在不同肺癌患者中的表达水平，研究其与患者预后的关系。将有望提供一个新的肺癌发生发展的分子学机制和判断患者预后的生物学指标，并将有助于开发以p44/WDR77表达为靶点、可用于预防和治疗肺癌的新药物。不仅具有很强的创新性和重要的理论意义，而且具有广阔的应用前景。

雄激素受体辅助因子p44/WDR77(p44/WDR77,44-KDa androgen receptor cofactor/WD repeat domain 77)是一个新近发现的肿瘤相关基因，它通过调节细胞周期调控因子改变细胞周期进程，进而影响细胞增殖。本课题利用裸鼠肺原位肺癌模型，研究p44/WDR77在肺癌发生发展过程中的作用；检测p44/WDR77对细胞周期调节因子的影响，探讨p44/WDR77改变细胞周期进程的机理；分析p44/WDR77在不同肺癌患者中的表达水平，研究其与患者预后的关系。我们发现 p44/WDR77基因表达是早期肺上皮细胞生长发育和肺癌细胞生长所必需的；敲除p44/WDR77基因或抑制p44/WDR77表达使肺上皮细胞和肺癌细胞阻滞于G1 期，从而导致肺上皮细胞分化成熟，肺癌细胞生长抑制，重新导入p44/WDR77，细胞又恢复生长；PRMT5和p44/WDR77相互作用，促进p44/WDR77出核，并增加后者的稳定性，从而促进细胞生长分裂；在人肺癌组织中p44/WDR77在细胞浆中高表达，且按照鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌的顺序依次升高；p44/WDR77和CyclinD3是非小细胞肺癌(NSCLC)组织与相应正常组织表达的差异蛋白，在NSCLC中二者的表达存在正相关性；p44/WDR77基因阳性表达组累积生存率明显低于阴性表达者；p44/WDR77在NSCLC中表达的高低与癌细胞分化程度成反比、与TNM分期成正比。p44/WDR77调控肺癌细胞周期进程可能是通过CyclinD3实现的，其对NSCLC诊断、恶性程度、侵袭转移与否及生存预后的判断具有积极的意义，有望作为NSCLC的诊断和判断预后的重要标志物。