使用定点自旋标记技术研究金属配合物-四链核酸复合物的结构信息

Anticancer drugs that based on nucleic acids can suppress cancer cells immortalization or proliferation, and are considered to be one of the most promising anticancer drugs. G-quadruplex and i-motif are kinds of important potential anticancer drug targets. Four-stranded nucleic acids targeted compounds have drawn greater attentions from biologists and chemists. Therefore, research involved in the structural information of compounds-four-stranded nucleic acids complex is particularly important. How to effectively use electron paramagnetic resonance spectroscopy (EPR) to study the interaction between metal complexes and four-stranded nucleic acids has not reported domestically, and is also international rare. Here, a series of platinum(II) complexes modified with nitroxide free radicals are designed and synthesized as G-quadruplex or i-motif stabilizer. Using the nitroxide moiety as a spin label, site-directed spin labeling (SDSL) methods, combined with molecular docking or molecular dynamic simulation were carried out to investigate the accurate binding information at the molecular level. Then preliminary summary the structure-activity relationship between them. The research will provide valuable scientific basis for the development of new century multi-functional antitumor drugs. The project has important theoretical significance on inorganic biochemistry, molecular biology and inorganic medicinal chemistry.

以核酸为靶点的抗肿瘤药物可以从根本上抑制癌细胞的产生、发展和增殖，是最具有发展前景的抗癌药物之一。其中，G-四链体和i-motif即是一类潜在的重要靶分子。靶向四链核酸化合物的结构设计是目前生物学家和化学家密切关注的热点。因此，研究化合物与四链核酸相互作用的结构信息尤为重要。如何有效应用电子顺磁共振（EPR）波谱来解析金属配合物-四链核酸复合物结构信息在国内尚未报道，国际上报道也极少。本项目拟设计、合成系列氮氧自由基标记、可识别、稳定特定四链核酸的金属铂(II)配合物，发展一种定点自旋标记(SDSL)新方法，结合分子对接或分子动力学模拟在分子水平上揭示金属配合物与靶点核酸相互作用的精准信息。归纳二者之间的构效关系，总结此类抗肿瘤药物的设计规律，为发展新世纪多功能的抗肿瘤药物提供非常有价值的科学依据。本课题研究为生物无机化学、分子生物学、无机药物化学等提供重要的理论意义。

以核酸为靶点的抗癌药物可以从根本上抑制癌细胞的产生、发展和增殖，是最具有发展前景的抗肿瘤药物之一。其中，G-四链体是一类潜在的重要靶分子。靶向G-四链体的化合物的结构设计是目前化学家关注的热点之一。本项目重点围绕G-四链体（G-quadruplex）的结构特点，通过结构杂化和配位组装方法，设计合成系列特异靶向性的三核铂(II)金属配合物，如螺旋桨型-三核铂(II)配合物、三叉星型-三核铂(II)配合物，并进行了结构表征。研究了系列配合物对人体端粒序列形成的G-四链体结构的相互作用信息，以及对端粒酶活性的影响进行了评估。总结了多核金属铂(II)配合物与G-四链体相互作用的构效关系。为发展新世纪多功能的抗肿瘤药物提供非常有价值的科学依据。本课题研究为生物无机化学、分子生物学、无机药物化学等提供重要的理论意义。