基于药代动力学的大黄苷元整体特征与抗脑缺血效应相关性研究

Under the guidance of TCM theory and based on the former pharmacokinetic studies showing that rhubarb aglycones (aloe-emodin, rhein, emodin, chrysophanol and physcion ) are effective in treating cerebral ischemia, this project intends to predict the interaction of the medicines and instruct clinical medication through revealing the patterns of change of effective components sharing the same structure in TCM. The main investigations are as follows :1. Optimize the proportioning of five compounds 2.Choose the weighting coefficient on the result of pharmacodynamics studies and work out the holistic pharmacokinetic features of five anthraquinones with statistical moment method. Construct a new way of thinking on the pharmacokinetics of the compound TCM system based on the knowledge of interaction and intertransform of five anthraquinones. 3. Attempt to find the best formula for the effective components by constructing a combined statistical model of PK/PD and exploring the correlation between holistic pharmacokinetic change and pharmacodynamics by the method of artificial neural network.

本项目以中医药理论为指导，以中药多成分药代动力学整体特征为切入点，以大黄苷元（五个单体蒽醌：芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚）抗脑缺血损伤的作用和药代动力学特征为基础，拟开展以下研究工作：五个苷元排列组合，优化配伍；基于药效学结果选择权重系数，结合总量统计矩原理研究大黄苷元五个成分的整体药代动力学特征和药物相互作用动力学，从中药有效成分配伍后的体内代谢过程变化和相互作用阐明五个成分的整体特征，探索中药复方多成分体系的药动学研究新思路与新方法；采用人工神经网络法开展大黄苷元五个成分的药动学-药效学（PK/PD）间相关性研究，构建中药多成分PK/PD数学模型，研究药动学整体变化与药效学相关性，寻求最佳有效成分组方。通过研究,揭示具有相同母核结构的中药化学成分在生物体内的动态变化规律，为预测药物相互作用及指导临床合理用药提供依据。

本项目以中医药理论为指导，以中药多成分药动学整体特征为切入点，以大黄苷元（芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚）抗脑缺血损伤的作用和药动学特征为基础，开展大黄苷元的药动学特征与药效学相关性研究，现已按照研究计划，经过四年研究完成了研究任务，取得了较好的结果。.主要研究内容和结果：采用排列组合，对大黄中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚五个苷元进行配伍，开展抗脑缺血损伤的药动学（PK）与药效学（PD）相关性研究。采用LC-MS建立了生物样品中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等5种成分的定量分析方法；考察了5种大黄苷元在脑缺血模型大鼠体内的主要药动学特征，对比分析大黄苷元单体给药与结合给药后药动学的变化规律。同步开展了抗脑缺血损伤的药效学（PD）研究，釆用改良线栓法制备大鼠大脑中动脉脑缺血再灌注模型，不同时间点取样，开展大黄苷元单体给药与大黄苷元结合给药对大鼠脑缺血再灌注的药效学研究，建立药效学时效曲线。采用总量统计矩原理分析大黄五种苷元的药动学整体特征，采用人工神经网络法建立药动学与药效学间关联，构建多组分药动学与药效学联合数学模型。另外，采用在体和离体实验，研究大黄苷元对CYP450酶活性的影响，为临床合理用药提供理论依据。结果表明，大黄苷元不同配伍对大鼠脑缺血再灌注损伤均有保护作用，其中以大黄苷元五五结合配伍效果最优。大黄苷元单体成分和不同配伍的药动学参数存在一定的差异，说明大黄苷元五种成分在生物体内存在相互作用。大黄苷元对CYP450酶活性的影响的研究结果表明，大黄苷元对CYP450酶和CYP1A2、CYP2A6、CYP3A4等亚型酶活性均具有诱导作用。本项目研究探讨了大黄五个苷元的配伍机制，探索了中药多成分整体综合变化特征，为中药多成分的药动学研究提供了一定的研究基础，为预测中药化学成分之间相互作用及指导临床合理用药开拓了思路。