运用比较基因组学基于基因关系传递模式研究基因表达调控的进化机制

随着基因组学的深入开展，基因表达调控研究已从单基因拓展到多基因互作或基因调控网络，细胞内基因之间直接或间接的相关关系正是基因互作和表达调控的重要体现。我们前期运用不同遗传水平数据（包括转录组、蛋白组和功能通路）发现由于存在多方位多层次调控机制真核基因组的基因相关关系在不同遗传水平会发生多样性改变，且这种改变在物种间具有差异性。这促使我们进一步思考透过不同水平基因关系变化模式研究细胞内在调控机制，进而通过物种特异的关系变化模式揭示物种表达调控机制的进化差异。因此，本课题将运用比较基因组学研究方法，选择六种模式生物并利用其直系同源基因对在序列、表达和功能层面的关系构建基因二元关系谱，系统挖掘各物种基因关系传递模式（如保守性、特异性）以发现物种基因关系的协同进化规律，并结合现代基因表达调控检测技术如Hi-C，ChIP-Seq等手段最终揭示各物种基因关系传递模式背后的基因表达调控进化机制。

基因表达调控是生物体遗传信息得以从静态序列传递到动态功能实现的核心环节。本项目利用基因在序列-表达-功能层面的信息揭示基因表达调控的机制及其在不同的癌细胞基因组中的差异。开发了整合大规模的ChIP-seq数据和表达数据，筛选在特定条件下行使功能的重要转录因子，以及这种条件依赖的转录因子在不同癌细胞系中差异调控方式的系统分析方法。并且整合高通量的药物基因组学数据，建立了揭示不同癌细胞系中基因表达调控差异以及与药物治疗关系的生物信息学方法。我们在分析层面揭示的调控关系也进一步得到了实验验证。研究发现，FOXA1是肺癌转移过程中重要的转录因子，它通过调控FGA，FGB，FGG 和 FGL1这些跟保持细胞的上皮属性相关的基因发挥作用。但在乳腺癌、前列腺癌等其它癌症细胞系中，这种调控机制不成立。PIM1是JAK-STAT信号通路中重要的激酶，较之其它癌症PIM1在肺腺癌中有高的表达。具有BRAF突变的肺腺癌细胞系因为PIM1的高表达而较低了对BRAF抑制剂的治疗反应。所以对于有PIM1高表达以及BRAF突变的肺腺癌细胞系，PIM1抑制剂可以作为BRAF抑制剂的辅助治疗。