CORM-2抑制HMGB1迁移释放减轻缺血再灌注损伤的机制研究

Ischemia-reperfusion injury (IRI) is the most common cause of the graft injury and dysfunction in transplantation. It knows that HMGB1 plays an important role initiating the inflammatory reaction in the upstream of IRI. Our previous studies have shown that Carbon monoxide releasing molecule (CORM-2) can significantly effectively block the inflammatory injury of IRI through prevent the HMGB1 translocation in the early of ischemia. Based on the previous research, in this study we will investigate the mechanism of HMGB1 translocation in the upstream of renal IRI in mice and demonstrate the mechanism of CORM-2 inhibits the HMGB1 nucleocytoplasmic shuttling. This study includes: 1) To study the correlation of HMGB1 translocation and acetylation or phosphorylation; 2) To investigate the mechanism of carbon monoxide inhibits HMGB1 releasing through down-regulates the acetylation or phosphorylation of HMGB1. This project will provide a new train of thought and therapeutic target in clinicall ischemia-reperfusion injury.

缺血再灌注损伤是器官移植中导致移植物损伤和功能丧失的重要原因。有证据表明高迁移率核蛋白家族1（HMGB1）在缺血再灌注损伤的炎症反应上游启动中发挥重要作用。我们的前期研究显示一氧化碳释放分子CORM-2可以显著抑制缺血再灌注损伤早期的HMGB1迁移释放，从而在上游有效抑制了缺血再灌注损伤的炎症损伤启动和发展，保护了器官的功能。立足前期研究，在本项目中我们将在小鼠的肾脏缺血再灌注损伤模型中对缺血再灌注损伤上游HMGB1迁移释放机制以及CORM-2抑制HMGB1迁移释放的机制进行探讨。内容包括：1）研究启动肾脏缺血再灌注损伤效应的HMGB1迁移释放与其乙酰化和磷酸化修饰水平的相关性；2）研究CORM-2调节HMGB1乙酰化和磷酸化修饰水平抑制HMGB1迁移释放的作用机制。本项目的顺利实施将为临床防治缺血再灌注损伤提供新的思路和治疗靶点。

缺血再灌注损伤是器官移植中影响移植物早期功能和长期存活不可避免的重要原因。我们研究显示一氧化碳释放分子2（CORM-2）具有显著减轻小鼠肾脏缺血再灌注损伤作用。组织病理检测显示CORM-2治疗显著减轻的缺血再灌注所造成的器官组织病理损害。. 有证据表明高迁移率核蛋白家族1（HMGB1）在缺血再灌注损伤的炎症反应上游启动中发挥重要作用。我们研究显示一氧化碳释放分子2发挥保护效应与抑制HMGB1核浆迁移释放相关。一氧化碳释放分子CORM-2可以显著抑制缺血再灌注损伤早期的HMGB1迁移释放，从而在上游有效抑制了缺血再灌注损伤的炎症损伤启动和发展，保护了器官的功能。. 立足这一研究新发现，在本项目中我们将在小鼠的肾脏缺血再灌注损伤模型中对缺血再灌注损伤上游HMGB1迁移释放机制以及CORM-2抑制HMGB1迁移释放的机制进行探讨。通过对缺血再灌注器官组织中细胞核内组织蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰化酶（HAT）进行检测分析，研究发现在肾脏组织缺血再灌注损伤过程中缺血损伤上调了小鼠肾脏组织中核蛋白HDAC活性表达，然而一氧化碳释放分子2却显著降低了HAT活性，并调节了HDAC/HAT酶活性平衡，从而下调HMGB1乙酰化途径抑制HMGB1迁移释放，发挥显著保护效应。另外，在原代肾小管上皮细胞缺氧实验中，我们同样发现了一氧化碳释放分子2显著抑制了HMGB1乙酰化修饰和迁移释放效应。. 综上所述，我们研究发现在缺血再灌注损伤过程中，一氧化碳释放分子2通过抑制HMGB1核浆迁移释放发挥显著保护效应，这一保护效应与调节HDAC/HAT酶活及HMGB1蛋白修饰有关。这一研究发现揭示了一氧化碳抗炎作用的新机制，为一氧化碳应用于临床防治缺血再灌注损伤提供新的理论依据。