人类干细胞中微小RNA转录调控网络的系统构建与分析

近年来研究发现，微小RNA和表观遗传修饰在干细胞的编程与重编程过程中起到关键调控作用，成为当前生命科学领域研究的重点和热点。而深度测序等新一代高通量实验技术的出现，为我们从信息科学和系统科学的角度研究由多种复杂因素共同作用的基因表达调控过程创造了条件。本课题将整合表观遗传修饰、基因组序列和比较基因组等多方面信息，探索人类干细胞中微小RNA的转录调控规律。从系统生物学的角度研究转录因子和组蛋白修饰等各种调控因素与基因表达量之间的关系，比较这些因素在处于不同分化阶段的干细胞之间的异同，找出主要调控因子和关键调控模式，建立人类干细胞中微小RNA基因的转录调控模型和调控网络。同时，探索针对特定生物学对象复杂基因调控网络的分析方法，以及在缺乏样本标注的情况下利用生物学背景知识对海量的基因组数据开展无监督和半监督学习的方法。

研究了RNA和miRNA高通量测序数据处理方法，提出了识别差异表达基因和基因剪接位点的模型与软件。其中识别差异表达基因的软件DEGSeq，是目前该领域最常用的分析软件之一。分析并报道了小鼠特定类型脑神经细胞中miRNA表达谱，发现不同脑神经细胞具有各自特异的miRNA表达谱，为了解miRNA在脑发育过程中的作用提供了重要参考。研究了细胞受到外界刺激后的基因表达谱变化规律，发现基因表达的动态特性受到多层次因素的影响，其中表观遗传和miRNA调控具有重要功能。提出了定量化描述miRNA与靶基因相互作用的模型，预测特定细胞环境下miRNA对靶基因的调控特性，能有效识别在乳腺癌中起关键作用的miRNA靶基因对。对癌基因诱导的细胞衰老机制开展系统生物学研究，发现RB蛋白在细胞衰老状态下能特异性地抑制DNA复制相关的基因通路，阻止细胞分裂；进一步通过计算与实验相结合的方式证明RB蛋白的该功能是通过表观基因组调控来实现，并且与E2F7基因间具有协同作用；另外抑制NF-kB的表达则能够使衰老的成纤维细胞逃脱免疫细胞的攻击，协同敲除NF-kB和P53基因后，细胞能够突破细胞衰老屏障，回到细胞周期，为了解细胞衰老机制和癌症的发生发展机制提供了新的线索。.课题组在本项目的支持下发表SCI期刊论文10篇，总影响因子96.3，目前已获得SCI他引180余次，一篇论文被ESI（Essential Science Indicators） 数据库收录为高引用论文。