基于生物相容和生物可降解聚合物的抗肿瘤前药的合成及性能研究

The present project aims to explore the synthesis and properties of anti-tumor polymeric prodrugs with high drug loading content, low toxicity, high stability in systemic circulation and favorable biodegradability. A series of novel polymeric prodrugs based on several kinds of clinical anti-tumor drugs can be obtained via a combination of ring-opening polymerization (ROP), "Click" chemistry and other organic reactions. They will be prepared by two synthetic routes, one is the ROP reaction of cyclic phosphoester monomers using the drugs as initiators; the other is the conjugation of drugs with biodegradable polymers using stimuli-responsive bonds (acetal, hydrazone, or disulfide groups) as the linkages. After that, tumor-targeting molecules will be introduced to the polymeric produgs. These polymeric prodrugs can self-assemble in aqueous solution to form the nano-micelles with hydrophobic anti-tumor drug as the core and hydrophilic polymers as the shell, while tumor-targeting molecule is located on the surface of micelles. In addition, they can be further used to encapsulate hydrophobic anti-tumor drugs for the purpose of increasing the drug loading content, controlling drug release and enhancing the drug bioavailability. The effects of several parameters on the drug release and inhibition to proliferation of tumor cells will be systematically studied, including polymerization condition, polymer structure and molecular weight, the morphology and size of self-assembled nanoparticles, and the stimuli-responsive linkage. This project is supposed to have some thoretical significance and practical application in the development of novel anti-tumor polymeric prodrugs.

本项目拟探索具有高载药量、低生物毒性、高体内循环稳定性和易生物降解的抗肿瘤聚合物前药的合成方法及性能。利用开环聚合、"Click"反应及有机化学反应相结合，以临床使用的几种抗肿瘤药物为模型，利用其引发水溶性环状磷酸酯单体聚合、或通过刺激敏感性基团（缩醛基、腙键、二硫键等），将药物与生物可降解性聚合物键合，并加以修饰肿瘤细胞靶向分子，获得一类新型抗肿瘤聚合物前药。这类聚合物前药能够在水溶液中发生自组装，形成以疏水药物为核、亲水聚合物为壳的纳米药物胶束，肿瘤靶向分子位于胶束表面；同时，它们还可以进一步用于包覆疏水性抗癌药物，用以提高载药量、控制药物释放速率和提高药物的生物利用度。系统研究合成聚合物前药的反应条件、聚合物结构与分子量、前药的自组装结构与粒径以及所键合的刺激敏感性基团对药物控释和肿瘤细胞增殖的抑制作用。本项目对于发展新型抗肿瘤聚合物前药，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

前药（Prodrug）是一类在体外无活性或活性较小，而在体内经酶促或非酶作用，释放出活性物质从而产生药理作用的化合物。将传统的抗肿瘤药物制成前药，可以克服药物水溶性差和毒副作用强的缺点，增加药物在人体内的半衰期，提高药物的生物利用度。载体前药是指具有生理活性的药物与起运输作用的载体通过共价键结合，在体循环过程中通过简单的水解或酶解作用除去载体，释放出药物并发挥药理作用的一类前药。目前，载体前药已经成为生物医用高分子和药物化学研究领域的重要组成部分，特别是抗肿瘤类聚合物前药将成为降低毒性、提高药效和生物利用度的一个重要发展方向。. 本项目结合开环聚合、“Click”反应及有机化学反应，以临床使用的阿霉素、喜树碱和紫杉醇等疏水性抗肿瘤药物为模型，通过对药物进行功能化修饰，键合刺激敏感性基团，例如：酸敏感基团（缩醛基、腙键）和还原敏感基团（二硫键等），将药物与生物相容、生物可降解的聚合物键合，例如：聚磷酸酯、葡聚糖、聚乳酸等，并加以修饰肿瘤细胞靶向分子（叶酸、半乳糖），获得一系列多功能性聚合物前药、高分子药物载体和聚合物前药构筑的水凝胶。其中，在聚磷酸酯侧基键合喜树碱前药、在葡聚糖侧基键合喜树碱和阿霉素的协同治疗前药以及紫杉醇作为引发剂获得的聚合物前药，可以显著提高抗肿瘤药物的载药量、增加水溶性和降低毒性。利用NMR和GPC 对聚合物及前药的分子结构、分子量及其分布进行表征；利用透射电镜和动态光散射研究聚合物及前药在水相中的自组装行为和载药胶束的稳定性；研究外界刺激条件（pH、谷胱甘肽等）对药物释放行为、可生物降解性和细胞毒性的影响。通过体外细胞生物实验、活细胞工作站监测和流式细胞仪测试，验证所合成的聚合物前药具有高载药量、低毒性、良好的水溶性、高的细胞内吞效果和靶向作用。本项目系统研究了聚磷酸酯前药的结构设计和制备过程，发挥多重响应的协同作用。这些研究从学术方面拓展了抗肿瘤聚合物前药的结构设计、精准合成及多功能化方法，为丰富和发展新型聚合物前药提供了有一定学术价值的理论和易于实践的方法。