Neurexin调控Ephrin蛋白水平的机制研究

Neurexins are cell adhesion molecules involved in synapse formation and synaptic regulation. Mutations in the neurexin genes are linked to a number of neurodevelopmental disorders such as autism. Neurexin expresses far earlier than the synaptogenesis, its role in the early development of neurons has been unknown. Our primary data show that Neurexin interacts with one of the classical axon guidance molecules Ephrin and neurexin mutant flies show a significant reduction of Ephrin protein level. Drosophila visual system axon guidance also show defects in neurexin mutant flies. These results suggest that Neurexin mediates axon guidance through influencing Ephrin protein level. In this proposal, we plan to investigate the molecular mechanism of Neurexin regulation on Ephrin protein level, and clarify the biological function of this regulation. These studies will improve our knowledge in the function of Neurexin family and may reveal a role of Neurexin regulation on membrane proteins. These studies will also illustrate the role of Neurexin in early development of neurons and provide more clues for revealing its function in children with autism.

Neurexins是一类在突触形成和突触调控方面发挥着重要功能的细胞粘附分子，该基因的突变也与孤独症等多种神经发育障碍性疾病相关。Neurexin的表达远早于突触形成时期，它在神经元早期发育中的作用一直未知。我们的前期工作发现Neurexin可与经典的导向分子Ephrin相互作用；并且neurexin突变体中Ephrin蛋白水平明显下降。Neurexin突变体的视觉神经元轴突导向具有缺陷。上述结果暗示Neurexin通过影响Ephrin蛋白水平介导了神经元的轴突导向。本申请中，我们拟研究Neurexin调控Ephrin蛋白水平的分子机制，并阐明Neurexin调控Ephrin蛋白水平的生物学功能。该研究将拓展人们对Neurexin分子功能的全面认识，揭示Neurexin对膜蛋白的调控作用。该研究还将阐明Neurexin在神经元早期发育中的作用，为揭示其在儿童孤独症发生中的作用提供更多线索。

Neurexins是一类在突触形成和突触调控方面发挥着重要功能的细胞粘附分子，该基因的突变也与孤独症等多种神经发育障碍性疾病相关。Neurexin的表达远早于突触形成时期，它在神经元早期发育中的作用一直未知。我们的前期工作发现Neurexin可与经典的导向分子Ephrin相互作用；并且neurexin突变体中Ephrin蛋白水平明显下降。Neurexin突变体的视觉神经元轴突导向具有缺陷。上述结果暗示Neurexin通过影响Ephrin蛋白水平介导了神经元的轴突导向。本申请中，我们拟研究Neurexin调控Ephrin蛋白水平的分子机制，并阐明Neurexin调控Ephrin蛋白水平的生物学功能。经过三年的研究，我们主要得到了以下几项研究进展：1.Neurexin分子的1760-1813aa氨基酸序列对Neurexin与Ephrin的相互作用至关重要；该段序列在人、小鼠及果蝇三个物种中含有两个保守的天冬酰胺（N）位点，暗示两者的相互作用可能具有保守性。2.Neurexin通过与Ephrin的相互作用介导了Ephrin在细胞膜上的聚集。3.果蝇视觉神经元中Ephrin的缺失会产生与Neurexin缺失相似的表型，且更为严重；Neurexin/Ephrin共定位与发育中的果蝇视觉系统中；表达在L4神经元上的Neurexin通过调节轴突导向分子Ephrin在细胞膜上的聚集来介导L4神经元轴突导向过程；表达在周围L4神经元中的Eph能够提供排斥信号，使表达了Ephrin的L4神经元轴突投射在其所在神经束中。本项目阐明了Neurexin在神经元轴突导向过程中的作用，揭示了Neurexin在神经发育早期的功能，将拓展人们对Neurexin这一经典的突触粘附分子的功能的认识，为孤独症的病因学解释提供更多依据。