靶向寨卡病毒RNA聚合酶的共价抑制剂设计、合成以及生物活性研究

After Zika outbeaks in south Americaits, Zika virus subsequent explosive spreaded throughout all over the world and caused millions of infections every year. It drove the World Health Organization (WHO) to declare Zika as a public health emergency of international concern in 2016. However, no specific antiviral therapy or vaccine against Zika is available at present. So, It's necessary and urgent to develop anti-Zika drugs. In this study, we will design and synthesis of Zika RNA polymerase covalent inhibitors based on the RNA polymerase cocrystal with the small molecule ZNI-1 which was obtained in our previous work and computer modeling. At last, we will get the lead compound which can inhibit Zika virus replication in vivo and vitro by biological evaluation and mechanism studies. It will provide a basis for the discovery of new anti-Zika drugs.

自寨卡疫情在南美大规模爆发后，寨卡病毒迅速席卷全球，并每年导致超过数百万人感染。2016年，寨卡疫情被世界卫生组织宣布为“国际关注的突发公共卫生突发事件”。然而，目前全世界没有针对寨卡病毒感染的特异性治疗手段，也没有预防该病毒的疫苗。因此，开发可以抗寨卡病毒的药物显得十分迫切和必要。本课题拟利用前期工作中获得的小分子ZNI-1与寨卡病毒RNA聚合酶的复合物晶体和计算机模拟技术设计并合成靶向RNA聚合酶的共价抑制剂，最终通过生物活性评价和药物作用机制研究得到可在体内外高效抑制寨卡病毒复制的先导化合物，为发现新型抗寨卡药物提供基础。

寨卡病毒感染能够导致新生儿小头畸形和吉兰-巴雷综合征等严重并发症。目前全世界没有针对寨卡病毒感染的特异性治疗手段，也没有预防该病毒的疫苗。本项目通过在细胞水平上对核苷类似物化合物库进行了筛选，发现6-巯基嘌呤水合物和6-硫代肌苷可以抑制寨卡病毒的复制，为抗寨卡病毒药物的发现提供了基础。.另外，本项目还建立了基于新冠病毒主蛋白酶的高通量药物筛选体系。通过该体系发现了丙肝药物博赛泼维和那拉匹韦、在研药物GC376和微生物次级代谢产物亮肽素在蛋白和细胞水平均可以抑制新冠病毒的复制。而且，本项目还解析这4种化合物分子与主蛋白酶的复合物晶体结构，为优化和设计更有效的抗新冠病毒药物提供了基础。