超临界流体辅助聚合物载药过程相行为及传质行为研究

提出了一种制备载药聚合物微粒的新工艺。该工艺涉及复杂体系聚合物相平衡热力学和扩散动力学两个科学问题，是该领域研究的热点和难点，也是开发该工艺的理论基础。本项目以解决这些科学问题为目标，通过对包含有超临界CO2的相平衡热力学研究，掌握超临界CO2-药物-聚合物三元体系及其相关的二元体系的相平衡热力学规律；通过对超临界CO2气氛中药物分子在聚合物中扩散动力学研究，掌握超临界CO2辅助聚合物中药物分子迁移扩散的传质规律；通过对提出的新工艺综合实验研究，结合相平衡热力学及扩散动力学研究成果，寻求选择工艺条件和确定最佳操作参数的方法，形成工艺优化的实用方法。本项目研究不仅能在由超临界CO2、聚合物微粒和药物组成的复杂体系的相行为和传质行为研究上有一个突破，而且能在工艺介质的选择与操作条件的确定、工艺评价与工艺设计、操作参数与工艺优化等关键问题上为该新工艺提供理论依据，形成原创性技术成果。

本项目主要针对超临界二氧化碳辅助聚合物载药微粒制备开展一定的研究工作，重点研究一种制备载药聚合物微粒的新工艺。该工艺涉及的超临界流体中聚合物微粒的制备、超临界流体/聚合物/药物相平衡关系和药物在聚合物中的扩散动力学等科学问题，这些问题是该领域研究的热点和难点，也是开发该工艺的理论基础。.本项目的主要研究工作及成果如下：(1)应用超临界流体抗溶剂(SAS)过程，成功的制备了聚乳酸(PLLA)基体微粒。应用正交实验和单因素实验分别研究了温度、压力、溶液浓度、溶液流速和夹带剂含量对微粒形态、粒径及粒径分布的影响规律，确定了最佳工艺条件；(2) 通过对超临界流体浸渍(SSI)过程相平衡特性研究，分析了“药物–超临界流体”和“药物–超临界流体–聚合物”的相平衡问题。分别对药物在超临界流体(SCF)中的溶解度和药物在PLLA中的分配系数进行了测定。采用改进的静态法取样方式对药物在SCF中的溶解度进行测定，分析了压力、温度、夹带剂等因素对溶解度的影响趋势和规律；利用Chrastil模型和Mendez-Santiago and Teja模型对溶解度进行关联。结果表明，改进静态法较适用于对溶解度较低的固体物质在SCF中的溶解度的测定。借助于所建立的关联计算式和测试方法，可对SSI过程的相平衡特性进行定量描述。(3) 建立了SSI过程制备载药微粒的实验装置，以5-Fu作为药物模型，以制得的PLLA微粒作为药物载体，进行载药微粒的制备。研究了卸压速率、压力、温度、夹带剂含量对载药微粒的形貌、载药量以及药物释放性能的影响；(4) 通过夹带剂的添加，有效地改善了微粒制备和载药过程的效果。与无夹带剂的SAS过程相比，加入夹带剂后，微粒的粒径明显减小，粒径分布明显变窄；与无夹带剂的SSI过程相比，加入夹带剂后，提高了药物在SCF中的溶解度和在聚合物中的分配系数，有效地提高了微粒的载药量。结果表明：应用SSI过程，成功的制备了溶解性较差的药物尼群地平和PLLA的复合微粒，通过调节过程参数，达到控制微粒载药量的目的；.应用SAS过程和SSI过程相结合两步法工艺，可成功制备载药微粒。通过分别控制两个独立过程的过程参数，可达到既能控制微粒形貌又能控制载药量的目的。