EZH2基因诱导结肠癌细胞上皮-间质转化促进转移的机制研究

本研究小组前期工作发现果蝇zeste基因增强子人类同源基因2（EZH2）的高表达与结直肠癌等多种肿瘤的转移及预后密切相关，但其促进结直肠癌转移的具体机制尚不清楚。上皮-间质细胞转化（EMT）是肿瘤细胞发生转移的重要始动环节。我们的前期研究发现敲除EZH2基因能够逆转结肠癌细胞的EMT，并抑制其侵袭和转移，但是具体分子机制尚未明确。为此，本项目基于既往的研究基础，通过腺病毒介导的基因导入和慢病毒为载体的RNA干扰技术调控EZH2及EMT相关的信号通路基因表达，验证EZH2诱导结肠癌细胞发生EMT、促进侵袭和转移的新发现；并应用cDNA芯片技术，检测EZH2基因导入或沉默后的差异基因表达谱，探讨EZH2诱导结肠癌细胞发生EMT的信号传导通路。本研究将有助于从分子水平阐明EZH2通过EMT促进结肠癌转移的分子基础及临床病理学意义；为预后评价提供新的指标和临床靶向治疗结直肠癌提供新的理论依据。

本项目通过腺病毒介导的基因导入和慢病毒为载体的RNA干扰技术调控EZH2 及EMT 相关的信号通路基因表达，证实了EZH2 基因通过诱导结肠癌细胞发生EMT、促进结肠癌细胞侵袭和转移；应用cDNA 芯片技术进一步发现EZH2通过调节PI3K/Akt/GSK-3β和PTEN信号通路来诱导肠癌细胞EMT从而促进其浸润转移。最后，我们通过分析大样本的结肠癌组织中EZH2的表达与预后的关系发现结肠癌及癌旁组织EZH2表达水平存在显著差异；肿瘤组织中EZH2表达水平与预后显著相关。这些研究结果初步证实了我们的科学假设：即EZH2异常表达可诱导结肠癌细胞发生EMT，下调EZH2表达能够逆转结肠癌细胞的EMT表型，抑制其侵袭和转移潜能；EZH2诱导肠癌细胞EMT从而促进其浸润转移的途径之一是通过调节PI3K/Akt/GSK-3β和PTEN信号通路来。本研究将有助于从分子水平阐明EZH2 通过EMT 促进结肠癌转移的分子基础及临床病理学意义；为预后评价提供新的指标和临床靶向治疗结直肠癌提供新的理论依据。