移植星形胶质细胞在阿尔兹海默鼠神经网络中的整合及其干预效果研究

Alzheimer's disease is one of the most common neurodegenerative diseases. Increasing studies have showed that the morphological and functional lesions of astrocytes are the important factors inducing dysfunctions and death of neurons. So the transplantation of astrocytes may fundamentally improve the neural functions, reduce neural death rate and become a novel treatment for Alzheimer's disease. However, up to now, it is still not clear whether the engrafted astrocytes could produce effective intervention. Our previous study indicated that engrafted astrocytes are able to morphologically and functionally integrate into the host neural network. In the current project, we are going to transplant the healthy glial progenitors into the cortex and hippocampus of Alzheimer mice, and detect whether the differentiated engrafted astrocytes could morphologically and functionally integrate into the host neural network, perform the normal physiological functions protect the host neurons and improve the learning and memory. The ultimate goal of this project is to provide the potential strategy for the treatment of Alzheimer's disease.

阿尔兹海默症是最常见的神经退行性疾病之一。越来越多研究表明，星形胶质细胞形态和功能病变是导致神经元功能失调和死亡的重要原因。故星形胶质细胞移植可能从根本上减轻神经元功能障碍并降低其死亡率，从而成为治疗阿尔兹海默症的新方法。但到目前为止，尚不清楚星形胶质移植是否可以对阿尔兹海默症产生有效的干预效果。我们前期研究显示，移植进入正常成年动物大脑皮层的星形胶质细胞可从形态以及功能上整合进入宿主神经网络。故本项目拟将正常外源性神经胶质前体细胞移植进入阿尔兹海默症小鼠皮层以及海马，使其在体内分化为星形胶质细胞，然后在形态以及功能上检测正常移植星形胶质细胞是否可以在形态以及功能上整合进入宿主神经网路，进而替代病变宿主星形胶质细胞执行正常生理功能，对宿主神经元起到一定的保护作用，达到改善其学习记忆等高级认知功能的目的。本项目的研究以期为阿尔兹海默症的治疗提供潜在的新策略。

阿尔兹海默症是最常见的神经退行性疾病之一。星形胶质细胞形态和功能病变是导致神经元功能失调和死亡的重要原因。故星形胶质细胞移植可能成为治疗阿尔兹海默症的新方法。本研究将体外分离分化的正常小鼠胚胎神经干细胞来源的胶质前体细胞移植入AD小鼠皮层以及海马部位，对移植后细胞在AD动物脑内的形态和功能整合及对干预效果进行了研究。我们发现移植后星形胶质细胞可在AD动物脑内正常存活、迁移并分化为具有复杂形态结构的星形胶质细胞。移植后长期结果表明，移植后一年星形胶质细胞在AD动物海马部位仍具有正常形态结构，并整合入海马颗粒细胞层。表明移植后星形胶质细胞可在形态上整合入AD动物宿主神经网络。另外，移植星形细胞可包绕血管形成“终足”结构，表达AQP4及CX30等功能蛋白，并释放D-serine这一“胶质递质”。表明移植后星形胶质细胞可与血管以及神经元形成功能结构连接，从功能上整合入宿主神经网络。此外，空间记忆行为结果表明，移植星形胶质细胞可显著改善AD小鼠空间记忆能力。表明移植星形胶质细胞可对AD进行有效干预。最后，我们建立了多种基于光纤钙成像和双光子钙成像的活体星形胶质细胞功能成像方法。此研究为AD干预提供了新的潜在干预手段，为后续结合行为学及单细胞分别率的移植细胞的在体功能整合检测奠定了基础。