西咪替丁预防化疗性静脉炎的非H2受体途径及其机制

药物输液性静脉炎是临床危害较大的药源性疾病之一，因发病机制尚未阐明，长期缺乏有效特异的防治措施。以长春瑞滨等为代表的抗肿瘤化疗药物是其典型诱发药物，国外报道经典H2-R拮抗剂西咪替丁具有防治良效，本课题组在前期研究中发现该作用可能主要通过调控E-selectin而非通过其经典的H2-R途径起效，但其具体作用靶位和机制不确切。本项目拟采用免疫荧光、流式细胞、ELISA及real-time PCR等方法，应用自建的化疗性静脉炎动物体内模型和体外细胞生物学技术，并利用E-selectin基因敲除动物和各类特异性抑制剂，分别考察西咪替丁调控E-selectin表达而预防化疗性静脉炎过程对TNF-α、IL-1β、H2-R等靶点的依赖性及上下游关系，进一步明确其发挥作用的靶位和机制，进而阐释化疗药物诱导输液性静脉炎的内在机制和作用规律，寻找特异性防治药源性静脉炎的干预靶点和有效手段，提高临床用药安全。

药物输液性静脉炎（infusion phlebitis）是临床常见的药源性疾病之一。由于其发病机制尚未阐明，临床上长期缺乏特异有效的防治措施，严重限制着某些特效药物的应用。尽快研究CIP发病机制，并针对性地筛选特异性干预药物，是提高用药安全性的重要课题。. 本项目利用动物模型、细胞模型及分子生物学等方法，对国外曾有少量临床报道的西咪替丁(cimetidine，Cim)预防长春瑞滨（vinorelbine，Vin）致CIP的作用效果和机制进行了进一步的研究。（1）使用3种经典的H2受体拮抗剂Cim、Ran（雷尼替丁）和Fam（法莫替丁）分别干预Vin诱导的CIP时，仅Cim显示出明显的预防作用，提示Cim发挥上述作用可能并不依赖H2途径；（2）证实Vin刺激动物诱导CIP发生及Cim干预后减轻CIP确实与调控E-selectin表达相关。（3）为进一步考证E-selectin在CIP发病及干预中的重要性，课题组自美国引进E-selectin基因敲除小鼠进行研究，发现敲除E-selectin表达时，Vin诱发CIP的发生率及严重程度均显著下降；且Cim对CIP的干预作用明显下降，提示E-selectin是Cim干预CIP作用机制的关键因素。（4）本研究表明，CIM下调E-selectin后，可以明显抑制内皮细胞与炎性细胞的粘附作用，继而抑制了血栓性静脉炎的后续级联反应，从而缓解了CIP的各种典型病理改变和临床症状。（5）CIM下调E-selectin防治CIP时对常见的E-selectin上调因子TNF-α、IL-1β不存在明显的依赖性，因此，其机制可能位于两者的上游。. 本研究结果证明，可以利用西咪替丁作为临床CIP的有效和安全的干预药物，有必要进一步深入研究其独特机制，以便研发更多类似作用机制的有效药物和干预措施。. 本项目按时完成了原定计划的主要内容，基本回答了项目研究前提出的几个问题。截止目前，项目完成并向国内外期刊投稿相关论文7篇，其中国内核心期刊6篇，SCI期刊1篇；此外，尚有2篇拟投稿SCI期刊的文章正在整理中；此外，项目尚有7篇次论文参加全国、全军或上海市学术会议交流，部分获评优秀论文；目前已申请相关发明专利2项、实用新型专利1项（已授权），培养硕士研究生2名（1名已毕业）。