炎症反应TLR4信号传导途径及IL-23/IL-17轴基因多态及细胞因子与大肠癌的关系

由于大肠特殊的结构和功能,最近大肠癌和炎症之间的关系受到广泛关注，体外研究对天然免疫Toll样受体4通路及机体炎症应答IL-23/IL-17轴的作用机制已基本阐明，而人群研究尚未见报道。本课题用配比的病例对照研究方法，在哈尔滨医科大学肿瘤医院及附属二院征得医生患者同意后收集大肠癌病例及对照者各600例，采集外周静脉血并调查相关危险因素。应用PHASE、HAPlOVIEW软件对SNP及单倍型进行分析。应用实时荧光定量PCR的方法检测Toll样受体4通路及机体炎症应答IL-23/IL-17轴基因多态性，用ELESIA方法检测IL-23和IL-17的蛋白水平，用logistic 回归、多因子降维法分析基因-基因多态性及单倍型之间交互作用与大肠癌的关系，探索该两条通路及其交互与大肠癌的关系，为大肠癌的个体化预防及早期诊断及治疗提供依据。

研究目标：探索TLR4及IL23/17等炎症基因多态性与大肠癌发生的关联性。探索大肠癌患者与无癌对照组的IL23/17细胞因子血清学水平以及PGE2水平的关联性。研究方法：采用大样本的病例对照研究，在黑龙江省肿瘤医院等医院征得医生患者同意后收集散发大肠癌病例601例，对照627例。调查大肠癌有关因素，并采集血样。用荧光定量PCR或PCR-RFLP方法检测TLR4，IL-17及PDCD-1基因多态性，用ELISA试剂盒检测IL23和IL17细胞因子血清学水平，用高效液相色谱法检测PGE2水平。结果：TLR4基因各标签SNP基因多态性与大肠癌的发生无显著关联。TLR4基因组成的单倍型C-C-T-G发生大肠癌的风险是其他类型单倍型的4.59倍。而G-C-C-G及G-C-T-C可以降低大肠癌的发病风险（P<0.05）。IL-17基因rs6973569 AG基因型可以显著的降低大肠癌的发生风险（OR=0.72, 95%CI: 0.55-0.94）。PDCD-1基因各标签SNP基因多态性与大肠癌的发生无显著关联。IL-17血清学水平在大肠癌病例组及对照组无显著的统计学差异。病例组及对照组PGE2双香豆素酯的血清学水平比较，两组之间有显著差异(P=0.009）。结论：TLR4基因及PDCD-1基因的标签SNP多态性可能与大肠癌发病风险不存在关联，IL-17基因rs6973569可以作为中国人群特异的SNP位点，可能与中国人群的大肠癌发病相关。尚不能把血清IL-17，PGE2水平作为诊断大肠癌的特异性指标。