从FGF到ERCC1，老信使，新功能？胃癌细胞ERCC1表达调控的新机制探索

化疗是晚期胃癌重要治疗手段，提高化疗疗效可为胃癌治疗带来获益。前期研究我们发现高表达的FGF及FGFR2对维持胃癌细胞存活起重要作用；铂类药物刺激后胃癌细胞FGFR2表达上调；抑制FGFR2磷酸激酶活性后，化疗敏感性增加，且切除修复交叉互补基因（ERCC1）表达下调。而ERCC1是铂类药物所致DNA损伤修复的关键基因，与铂类耐药密切相关；不同肿瘤及不同因素刺激下，其表达调控机制也不同。我们根据前期研究结果提出理论假设：FGF信号通路参与胃癌细胞对铂类药物的应激反应，并调控胃癌细胞ERCC1表达。本申请项目将延续前期研究内容，通过促进及阻断信号通路，在受体、下游级联通路、基因转录及生物学效应等多个层面，证实FGF通路有调控胃癌细胞ERCC1表达的作用，并初步阐明其具体分子机制，为FGF通路作为胃癌化疗增敏的备选靶向位点提供实验依据。

ERCC1的高表达与很多肿瘤的铂类药物化疗耐药有关，本课题探索了FGF信号通路与肿瘤细胞ERCC1表达之间的关系。我们首先在组织水平检测了FGFR2表达与ERCC1的关系，证实在胃癌组织中ERCC1与FGFR2的表达强度呈正相关；在体外水平我们检测了FGF7细胞因子对胃癌细胞OXA耐受性的影响，FGF7增加了细胞对奥沙利铂的耐受性，并且FGF7共培养条件下胃癌细胞ERCC1的表达是增加的；胃癌细胞转染FGFR2的慢病毒短干扰RNA后，ERCC1的表达降低，提示FGFR2信号通路可能是逆转肿瘤细胞铂类耐药的靶点之一；在对胃癌的检测之外，我们增加了肝癌细胞的相关实验期待对该信号通路之间的关联进行验证，我们建立并鉴定了肝癌对OXA的耐药细胞株，检测发现耐药细胞株的FGFR2及ERCC1表达是增加的，构建转染FGFR2的慢病毒短干扰RNA转染细胞株后，细胞对OXA的敏感性增加，ERCC1表达降低，进一步检测发现FGF信号通路对ERCC1的表达调节作用可能是通过ERK1/2通路实现的；大黄素可以通过ERK1/2信号通路增加细胞对奥沙利铂的敏感性，具有一定的临床应用前景。