新型含氟环磷酸酯模拟物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

Research of natural phosphate mimics has been attracted much attention for their important role in the development of potential enzyme inhibitors and as useful probes in the elucidation of biochemical process. Despite the use of biological isostere principle to get α,α-difluoromethylenephosphonates in acyclic phosphate mimics has made great progress, in contrast, synthetic methods and the biological activities of cyclic phosphate mimics-α,α-difluoromethylenephostones still remain unexplored. This project plans to develop some efficient new methods to constact fluorine-containing phostones through the electrophile (halogen/organosulfur)induced or metal palladium, copper or gold mediated intramolecular cyclization of α,α-difluoromethylene-β-allenic/alkenyl phosphonates, to get a series of novel α,α-difluoromethylenephostones and further to apply these methods to synthesis nucleotide analogues which have potential bioactivities. Through studies of the synthesis and anti-tumor activities of these compounds, we may provide a good foundation for the development of new anti-tumor drugs and further broaden the application of fluorine-containing cyclic phosphonate in medical field.

天然磷酸酯模拟物的研究在开发酶抑制剂以及阐述生物体内分子间相互作用过程方面一直备受人们关注。尽管运用生物电子等排原理得到的α,α-二氟亚甲基膦酸酯在开链磷酸酯模拟方面取得了较大的进展，然而环磷酸酯模拟物α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法以及生物活性研究至今鲜有报道。 .本项目拟利用α,α-二氟亚甲基-β-联烯/烯基膦酸酯在亲电试剂（卤素或有机硫试剂）或金属钯、铜或金参与下的分子内关环反应发展一些高效制备六元/五元含氟环磷酸酯模拟物的新方法，合成出系列新型结构的α,α-二氟亚甲基膦内酯，同时拓展该方法到具有潜在生物活性的核苷酸类似物的合成中，通过对这些化合物的合成和抗肿瘤活性的初步研究，探索该类化合物结构与活性之间的关系，为开发新型抗肿瘤药物和进一步拓宽含氟环膦酸酯在医药领域的应用打下基础。

天然磷酸酯模拟物的研究在开发酶抑制剂以及阐述生物体内分子间相互作用过程方面备受人们关注。尽管运用生物电子等排原理得到的α, α-二氟亚甲基膦酸酯在开链磷酸酯模拟物方面取得了较大进展，然而环磷酸酯模拟物-α, α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法以及生物活性研究至今报道较少。. 通过本项目的研究，我们取得了一些有意义的结果，完成了研究目标。.1、我们通过卤化铜或DMTSF 参与下的α, α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸单酯的分子内的环化反应，发展了两类制备六元环状α, α-二氟亚甲基膦内酯的新方法，反应具有良好的区域选择性。.2、作为环化反应的拓展，我们从溴环化产物出发通过五步反应成功合成了的尿嘧啶核苷酸模拟物并初步打通了相应的腺嘌呤核苷酸模拟物的合成路线。.3、此外在环化反应的研究过程中，我们还发现了一些有意义的具有高区域和高立体选择性合成开链单氟、二氟膦酸酯的新方法。.4、对部分环状膦内脂和开链的膦酸酯进行了初步的抗肿瘤活性的测试，结果表明部分开链含氟膦酸酯具有潜在的抗肿瘤活性。