急性放射性皮肤损伤中桥粒结构的变化及功能意义

Radiation dermatitis is a common side effect in cancer radiotherapy. Currently we don’t have efficient methods to prevent or treat this disease, and our knowledge on the pathological mechanisms are limited. In our previous work, we investigated how ionizing radiation (IR) damages normal tissue. In the growing feather follicle, we defined the critical role of cytokine production and Stat1 signaling (Chen et al. PlosOne 2014). In another work using the rat and mouse footpad model, we found a dramatic expression change of K17, and the responses in p53-/- mice are similar to wild-type mice (Liao et al. JID 2016). Further results showed that there are significant changes in epithelial cell adhesion and desmomsome in radiation dermatitis. We hypothesize that the expression changes in keratin gene expression will disrupt the desmosome, thus reduce epithelial cell adhesion and contribute to skin damage. This proposal combines the analysis of transgenic mice (K17-/-, K24-/-) with in vitro cell culture, and transmission electron microscopy, immunohistochemistry, and analysis at the protein level. We aim to elucidate the mechanism of desmosome change in acute radiation dermatitis, and the functional significance of this change. Novel methods to prevent or treat this disease will also be explored. This study will likely provide novel insights for the molecular mechanism of radiation dermatitis, and improve our understanding of how IR-tissue interacts, thus radiobiology in general.

放射性皮肤损伤是肿瘤放疗的常见副作用，目前仍然缺乏有效的手段进行预防和治疗，而且发病机制也不清楚。围绕电离辐射导致组织损伤的机制，我们开展了一系列的研究：在羽毛模型中，发现细胞因子和Stat1信号有重要作用；在小鼠和大鼠的脚皮模型中，发现角蛋白K17表达有显著变化，而且p53-/-小鼠的反应与野生型并无区别。进一步的研究表明，在急性上皮组织损伤中，细胞间的粘附和桥粒结构发生了显著变化。因此猜测：角蛋白的表达变化可能导致细胞桥粒结构的变化，引起细胞粘附的降低，对皮肤损伤可能有重要意义。本研究将综合运用转基因小鼠（K17-/-，K24-/-）和体外细胞培养实验，结合超微电镜观察，免疫组化和蛋白质水平的研究，阐明放射性皮肤损伤中桥粒结构变化的原因及功能意义，并通过分子信号过程的研究寻找新的治疗和缓解方案。本研究将提供放射生物学关于“射线-机体”相互作用机制的新认识。

放射性皮炎（RD）是肿瘤放疗过程中常见的不良反应，但具体的发生机制目前尚不清楚。本研究中我们探讨放射性皮炎急性表皮损伤的相关机制。在损伤反应中鉴定出两个不同的阶段：早期破坏阶段，这一阶段活性氧的爆发导致E-钙粘蛋白介导的细胞接触的丧失，电离辐射后角蛋白K14及K17表达的增加，与细胞粘附的破坏与细胞简写增加的程度及时间基本吻合，表明角蛋白的变化可能参与细胞桥粒结构的变化。同时电离辐射导致Cyclin B1表达显著下调，引起细胞有丝分裂障碍，p53参与RD中的细胞周期的调控。其次是再生阶段，在此期间，Wnt和Hippo信号被激活。Src / Abl激酶的活化和β-catenin / E-cadherin的降解，分解上皮细胞中的粘附连接。通过挽救实验进一步证实Src / Abl激酶在该过程中的关键作用。同样，我们收集放疗期间各个阶段的临床标本进一步验证了放射性皮肤损伤中存在E-cadherin介导的细胞粘附丢失。我们的研究表明放射性氧介导的粘附连接的分解、表皮角质形成细胞中细胞接触的丧失对于放射性皮炎的急性表皮损伤至关重要。