血管内皮钙粘蛋白在白血病干细胞生物学行为形成中的作用

造血系统恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，近年治疗虽取得巨大进展，但复发与耐药依然是临床的棘手问题。白血病干细胞是白血病复发和耐药的根源，其生物学行为与正常造血干细胞（HSC）类似，表现为静息和自我更新能力。正常HSC和白血病干细胞的生物学行为均依赖于所处的微环境（niche）。Cadherin家族的分子在niche信号中发挥重要作用。传统上认为造血系统存在骨内膜和血管niche；近来研究结果提示骨内膜niche可能不是造血系统主要niche，故血管niche在维持造血系统干细胞上应具有更重要的作用。VE-Cadherin是血管niche的重要构成分子，与多种维持干细胞的信号相关。本研究意在体外和动物实验水平明确VE-Cadherin维持白血病干细胞静息和自我更新能力的作用，并初步阐明作用机制。如获成功可进一步了解骨髓微环境的构成和调控机制，并为白血病的治疗提供新思路。

利用分子生物学和细胞生物学技术建立稳定过表达和沉默VE-cadherin的K-562和SUP-B15细胞，并以此为工具细胞株研究VE-cadherin对Ph+白血病细胞生物学行为的调控作用和机制。结果：（1）成功建立了稳定过表达和沉默VE-cadherin的K-562和SUP-B15细胞株。（2） VE-cadherin可调控白血病细胞静息和增殖，能增加CD133和ALDH1等干性标志分子的表达。（3）沉默VE-cadherin可致SUP-B15细胞CD34+CD38-亚群比例下降。（4）VE-cadherin可增强K-562和SUP-B15细胞对伊马替尼和阿糖胞苷的耐受性。（5）在白血病细胞中，VE-cadherin可移植ADAM10的转录，进而在一定程度上消弱Notch1信号通路的活化。（6）在Ph+白血病细胞中，VE-cadherin具有稳定β-catenin蛋白的作用。意义：（1）初步证实VE-cadherin参与了白血病细胞生物学行为特别是干细胞样生物学行为和药物失敏的调控，为白血病的治疗提供新的潜在靶点。（2）证实了Ph+白血病细胞中VE-cadherin/ADAM10/Notch1信号通路的存在，可加深对白血病发生机制的认识。（3）发现Ph+白血病细胞中VE-cadherin具有稳定β-catenin的作用，为白血病靶向治疗提供新思路。