协同阻断Akt和mTOR信号传导通路对前列腺癌生物学行为影响的研究

前列腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。雄激素抵抗性前列腺癌（HRPC）是临床治疗中的难题。要提高HRPC的疗效，应从前列腺癌雄激素抵抗发生、发展的机制着手。但遗憾的是，前列腺癌雄激素抵抗的产生机制至今尚未明确。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)是细胞内重要的生存信号传导通路，其异常改变与前列腺癌的发生、侵袭、转移和进展为HRPC密切相关。以往研究发现单独阻断Akt通路或mTOR通路对前列腺癌的治疗价值有限。故本研究计划协同阻断Akt和mTOR信号传导通路，判断其是否可以抑制雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌细胞的增殖，是否可以延缓前列腺癌由雄激素依赖向雄激素非依赖的转化，是否和化疗药物多西他赛存在协同增效的作用，最终判定协同阻断Akt和mTOR信号通路是否有可能成为治疗前列腺癌的新方法。

摘要：前列腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物Rapamycin靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路是目前前列腺癌治疗研究的主要靶点。为了达到最大程度抑制前列腺癌细胞中的AKT/mTOR通路的目的，我们联合应用不同阻断机制的AKT/mTOR通路抑制剂Rapamycin以及LY294002对AKT/mTOR通路进行协同阻断。在体内和体外实验中协同阻断都表现出比单独阻断更强的抑制AKT/mTOR通路的能力，明显地抑制雄激素依赖性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞的增殖，并且实现了对Akt/mTOR通路的持续抑制。协同抑制下调了通路下游蛋白的表达。体内试验进一步证实了协同阻断相较化疗药物多西他赛单药表更有效地缩小了肿瘤体积。总之协同阻断表现出对AKT/mTOR通路更强的抑制作用，相较单独阻断没有出现更多的毒副反应，这为在临床实践中通过阻断AKT/mTOR通路来治疗前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌提供了依据。