SARM1在缺血性脑卒中损伤后胶质瘢痕形成中的作用及机制

Ischemia-induced astroglial scar is involving in inhibiting neuronal regeneration. Therefore, regulating formation of glial scar may be an important therapeutic target for ischemic stroke. SARM1, the fifth domain-containing adaptors of TLRS, takes part in the genesis and development of various neurological diseases. However, the function of SARM1 in astroglial scar and ischemic stroke remains unknown. Our previous study provides that SARM1 was increased in the lesion following ischemic injury and expressed in astroglial scar. So we speculate that SARM1 may regulate formation of astroglial scar following ischemic stroke. Therefore, in the present study, the astrocytic-specific Lrp4 conditional knockout mice are subjected to ischemic injury. After ischemic stroke, we will use RT-PCR, Western blot, immunohistochemistry and behavioral test to examine 1) the function of SARM1 in astrocyte proliferation and glial scar; 2) the role of SARM1 in behavioral ability, neuronal death and inflammation; 3) the mechanism of SARM1 on the astroglial scar and neuronal injury. The purpose of this study is to explore: the key role of SARM1 in the ischemia-induced neuronal injury through mediating astroglial scar.

星形胶质瘢痕的形成是脑缺血后神经损伤修复的主要障碍之一。因此，控制胶质瘢痕形成可能是脑卒中的重要治疗靶点。SARM1是TLRs通路上关键连接蛋白，参与调控多种神经损伤疾病。然而，SARM1对胶质瘢痕形成和脑缺血后神经损伤修复的作用仍不明确。我们在前期结果中发现，脑缺血后SARM1在病灶处表达增多，并且在星形胶质瘢痕部位有大量表达，说明SARM1参与了脑缺血后胶质瘢痕的形成。因此，我们拟将使用星形胶质细胞SARM1条件基因敲除小鼠，建立脑缺血动物和细胞模型，并利用RT-PCR、Western blot、免疫组化、行为学等技术，1）观察SARM1对脑缺血诱导星形胶质细胞增殖和胶质瘢痕形成的影响；2）观察SARM1对行为功能、神经元存活及炎症的影响；3）观察SARM1调控胶质瘢痕形成在脑缺血损伤中的分子机制。以期验证我们提出的假说：SARM1可通过调控胶质瘢痕形成影响脑缺血后神经损伤修复过程。

SARM1是TLRs通路上关键连接蛋白，参与调控多种神经损伤疾病。星形胶质瘢痕的形成是脑缺血后神经损伤修复的主要障碍之一。然而，SARM1对胶质瘢痕形成和脑缺血后神经损伤修复的作用仍不明确。课题组在前期结果中发现，脑缺血后SARM1在病灶处表达增多，并且在星形胶质瘢痕部位有大量表达，说明SARM1参与了脑缺血后胶质瘢痕的形成。本研究目的阐明SARM1在脑缺血后神经修复中重要作用和机制。本研究一方面使用星形胶质细胞SARM1条件基因敲除小鼠，证明了SARM1的敲除改善脑卒中引起的神经元死亡和行为功能障碍，抑制星形胶质细胞增殖和胶质瘢痕的形成；另一方面，(E)-daporinad (FK866) 是SARM1的一种负反馈抑制剂，已被广泛用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT)消耗烟酰胺 (NAM)，本研究使用FK866给药抑制 SARM1作用。研究结果观察到SARM1被FK866抑制后同样减少了脑缺血诱导的星形胶质细胞增殖和胶质瘢痕形成，也同样证明SARM1的抑制对行为功能、神经元存活有明显的恢复；目前，我们正在探索SARM1调控胶质瘢痕形成在脑缺血损伤中的分子机制。本研究为深入研究脑卒中的损伤修复提供了新的理论依据和新的治疗靶点。