青春期社交隔离损害灵活行动的神经机制

In modern society, adolescents are spending more time in social isolation than before, however it is not yet known whether this is partly responsible for the compromise of the goal-directed flexible action. In our preliminary experiment, we were able to establish the causal relationship between these two factors. In this project, we propose to investigate the synaptic plasticity, neural circuitry, and signal molecules underlying the compromised flexible action among socially-isolated adolescents. The techniques to be used include operant behaviour training, patch-clamp electrophysiological recordings on brain slices, optogenetics and chemogenetics. Our preliminary data demonstrated a postsynaptic depression occurring at the excitatory synapses of the D1 dopamine receptor-expressing medium spiny neurons (D1R-MSNs) in the dorsomedial striatum of the isolated mice. We will further investigate whether this synaptic plasticity has a causal relationship with the compromised flexible action, and which specific excitatory inputs (prefrontal cortex, amygdala or thalamus) innervate the plasticity-carrying synapses in the D1R-MSNs. Finally, we will investigate whether the overexpression of the type 1 calcium-activated adenylyl cyclase can correct the compromised flexible action in isolated mice. The research proposed here aims to address the neural basis, at the levels of behaviour, circuitry, synapses and molecules, of the compromised flexible action in socially-isolated adolescents. This could potentially provide new community-interference and clinical-treatment strategies for pathological forms of action control, such as drug addiction and obsessive-compulsive disorder.

现代人类在青春期更多处于社交隔离状态,而这是否与目标导向的灵活行动遭到损害有因果关系尚不得知。预实验中我们在小鼠上验证了二者的因果关系。在此课题中我们将利用操作行为训练、脑片膜片钳电生理记录、光遗传和化学遗传等技术来研究这种异常行为下的突触可塑性、神经环路和信号分子基础。预实验中我们发现青春期社交隔离下，背内侧纹状体中表达D1多巴胺受体的直接通路中型多棘神经元的兴奋性突触后强度降低。我们将进一步研究这个突触可塑性与灵活行动遭到破坏的因果关系以及这个可塑性发生在哪个兴奋性神经传入（前额皮质、杏仁体或丘脑）所支配的突触上。最后研究过表达钙激活的腺苷酸环化酶亚型1是否会恢复青春期社交隔离所损害的灵活行动。本课题从整体-环路-突触-分子层次来阐述青春期社交隔离损害灵活行动的神经机制，将为现代人类社会中病理性的行动控制诸如毒品成瘾和强迫性障碍等相关的心理和精神疾患提供新的社区干预依据和临床治疗方案。

中国现代化进程伴随着生活方式的改变，例如居住环境从开放式社区到封闭式公寓住宅，独生子女家庭的增多，以及电子科技产品的普及，使得现代人类在青春期更多处于社交隔离状态。现代社会同时也有越来越多的毒品成瘾、强迫性障碍和无节制饮食造成的肥胖病例的出现，而现代精神行为学把它们均解释为牺牲灵活行动而过度表达的习惯行动。经典理论认为背内侧纹状体（DMS）编码灵活行动而背外侧纹状体（DLS）编码习惯行动。我们之前研究报道了生理情况下支持上述二元理论的纹状体局部神经环路和突触可塑性。.本课题首先建立了青春期社交隔离与灵活行动受到损坏而习惯行动过度表达之间的联系（而且发现成年之后解除社交隔离并不会逆转这种异常行为），并进一步探索了支持这种联系的神经机制。本课题研究发现， DMS中特异性表达D1亚型多巴胺受体的中型多棘神经元（D1R-MSN），即纹状体直接通路，其兴奋性突触后压抑直接参与了习惯行动的形成(仅参与习惯行动的获得，不参与习惯行动的表达)，这对传统认为的DMS编码灵活行动和DLS编码习惯行动的简单二元理论作了修正和有益的补充。进一步研究发现，青春期社交隔离导致DMS中 D1R-MSN兴奋性突触后压抑，其与青春期社交隔离导致的灵活行动受到损坏而习惯行动过度表达有因果关系。此成果不仅为现代社会青少年越来越多心理和精神疾患（如上所列）的出现提供合理的神经机制解释，而且为降低此疾患发病率提供新的社区干预依据和临床治疗方案，此成果尤其响应国家自然科学基金委对今后精神疾病研究的倡议：“应加强研究遗传与环境因素的相互作用在心理障碍和精神疾病发生发展中的规律，发现潜在的病因和干预靶标，…… 通过药物或非药物手段对心理障碍和精神疾病实行早期干预和治疗，从而降低我国人群的心理障碍和精神疾病的发病率。”