去铁胺通过调节LCN2通路及HIF-1α通路改善颅内出血后脑血流自动调节功能的机制研究

In our previous study, we found that cerebral autoregulation (CA) is an independent risk factor of the prognosis in spontaneous intracranial hemorrhage (ICH) patients. Previous studies reported that deferoxamine has the function to improve the prognosis of ICH patients, we hypothesize that the intermediate link may through improving the CA. Theoretically, deferoxamine can improve the function of endothelial cells and astrocyte via inhibiting lipocalin-2 (LCN2) pathway. Simultaneously, deferoxamine can protect the function of endothelial cells and relax smooth muscle cell via inducing hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathway. These functions of deferoxamine may play a positive effect in improving CA in ICH patients. In this study, we try to verify this hypothesis in two parts. 1. Animal experiments: assess the role of deferoxamine in improving the CA function in ICH rats. Assess if deferoxamine improve CA via regulating LCN2 and HIF-1α pathways. 2. Clinical part: assess the role of deferoxamine in improving the CA in ICH patients. Assess the mechanism by analyzing the LCN2 and HIF-1α indicator in ICH patients' serum.

我们前期研究发现自发性颅内出血（ICH）患者存在脑血流自动调节功能（CA）障碍，是预后不良的独立危险因素。既往研究显示去铁胺可改善ICH患者预后，我们推测去铁胺是通过改善CA发挥治疗作用。其机制可能是通过抑制脂质运载蛋白2（LCN2）通路改善内皮细胞和星型胶质细胞功能，同时诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路改善内皮细胞和平滑肌细胞功能，进而实现对CA的改善。本研究结合动物实验和临床研究对该假设进行验证。①动物实验：借助ICH大鼠模型明确去铁胺对CA的作用，并探讨其是否通过调节LCN2和HIF-1α通路发挥该作用。②临床研究：明确去铁胺对ICH患者CA的影响，并探讨各组患者血清中LCN2和HIF-1α通路相关指标与CA的关系。本研究结果将为ICH治疗提供新的理论基础。

自发性颅内出血（ICH）患者存在脑血流自动调节功能（CA）障碍，是预后不良的独立危险因素，而去铁胺可改善ICH患者预后。本研究结合动物实验与临床研究，明确了去铁胺通过抑制脂质运载蛋白2（LCN2）通路和诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路来改善ICH后CA的假说。主要结果如下：①通过测量不同组别ICH大鼠的CA功能，并与行为学评分综合分析，明确了去铁胺能够改善ICH大鼠的CA功能，进而改善预后。②通过检测各组别脑组织中LCN2及相关指标的表达水平，结合侧脑室注射重组LCN2蛋白后的结果，证明了去铁胺能通过抑制LCN2信号通路，改善ICH大鼠内皮细胞功能，进而实现对CA的改善作用。③通过检测各组别大鼠脑组织中HIF-1α及相关指标的表达水平，结合腹腔注射HIF-1α抑制剂px478后的结果，证明了去铁胺能通过诱导HIF-1α信号通路，改善ICH大鼠内皮细胞功能，进而实现对CA的改善作用。④通过对ICH患者CA的检测和预后的评估，明确了去铁胺能显著改善ICH患者CA，并且CA的改善与患者预后显著相关。⑤通过检测各组ICH患者血清中LCN2和HIF-1α通路相关指标的水平，并与CA水平综合分析，明确了去铁胺改善ICH患者CA的机制与LCN2及HIF-1α信号通路存在直接关系。目前本项目资助成果已发表SCI收录文章10篇，均为第一标注。阐明了去铁胺改善ICH后CA受损的机制，为ICH治疗提供了新的理论基础。