Nrf2核转位对帕金森病中氧化应激损伤的保护作用及其机制初探

中脑黑质多巴胺能神经元选择性变性和胞内Lewy小体形成是帕金森病的主要病理生理特征，而氧化应激可能是多巴胺能神经元变性的最后共同途径。内源性抗氧化系统的激活在多种疾病的损伤模型起到了重要的保护作用，因此诱导抗氧化基因表达上调是有效的抗氧化应激手段。核细胞系因子2相关因子2(Nrf2)是细胞调节抗氧化应激的重要转录因子，已证实该因子核转位可发挥强大的抗氧化作用，但PD发病进程中Nrf2在多巴胺能神经元内亚细胞表达有何变化规律、其核转位对细胞功能有何影响、相关的信号转导通路有哪些尚不明确。本项目将在PD动物和细胞模型中，运用western blot、RNA 干扰、激光共聚焦、MTT等技术，深入研究PD中Nrf2核转位变化规律、Nrf2活化/抑制对多巴胺能细胞的影响及其相关的上游调控机制，阐明Nrf2亚细胞表达变化与多巴胺能神经元变性的关系，深化对PD 发病机制的认识并为PD的治疗提供理论依据。

神经保护一直是帕金森病（PD）治疗领域里人们最为关注的几个焦点之一。将目前PD发病机制中的遗传易感性及环境毒素的作用联系起来，学者们发现氧化应激可能是DA能神经元变性的最后共同途径，这就呼唤着持续稳定的抗氧化剂的出现。核细胞系因子2相关因子2(Nrf2)是细胞调节抗氧化应激的重要转录因子，该因子激活后可促进多种抗氧化酶和二相解毒酶转录，从而发挥强大的抗氧化作用。基于以上的研究背景，本课题分别从整体水平和细胞水平研究Nrf2在PD模型中多巴胺能细胞的表达变化及保护性作用机制。我们的研究发现，经典的MPP+损伤PC12细胞作为帕金森病(PD)细胞模型中，ROS生成增加、线粒体膜电位下降，莱菔硫烷、丙炔苯丙胺等药物可促进Nrf2核转位，增加抗氧化酶如NQO1等转录增加，维持GSH含量，降低ROS生成，从而抵御氧化应激损伤，减少细胞凋亡。对其上游信号通路的研究发现， Erk和PI3K/AKT信号通路活化可促进PC12细胞Nrf2核转位和NQO1上调。而JNK或p38 MAPK信号通路并不参与该效应。我们的研究深化了对Nrf2上下游通路在PD模型氧化应激损伤的保护作用的认识，并为进一步开发脑细胞保护药物提供了可靠的依据。