PinX1和TPP1介导的端粒酶-端粒相互作用在肿瘤和正常细胞端粒功能调控中的作用及意义

利用端粒酶稳定端粒对肿瘤和需要永生化发挥体内生理功能的正常细胞（如干细胞等）都具有同等重要的生物学意义。如何特异性抑制肿瘤的端粒酶功能而不影响正常细胞对端粒酶的生理性需求是目前靶向端粒酶抗肿瘤治疗新方法研究急需解决的重要问题。我们最近实验发现端粒酶在肿瘤癌性染色体端粒的稳定性维持上除了发挥端粒复制的经典功能外，还存在一种与端粒酶酶学活性无关的未知重要新功能，同时鉴定出端粒酶在胞内与端粒相互作用存在两条分别由PinX1和TPP1介导的分子途径。从而提出端粒酶在端粒生物学功能调控上存在两条作用和机制相互独立的功能途径的新假设。本项拟通过研究这两条端粒酶功能途径在端粒酶阳性肿瘤和依赖端粒酶永生化正常细胞中的端粒生物学效应和意义，揭示端粒酶稳定端粒的功能和机制在肿瘤和正常细胞间的差异，为靶向端粒酶特异性抗肿瘤治疗研究发掘出潜在重要价值的新靶点。

利用端粒酶稳定端粒对肿瘤具有重要的生物学意义。Shelterin复合体中POT1结合在端粒单链区，起着抑制ATR在端粒上介导的单链DNA损伤反应活化的端粒保护功能。与此同时POT1结合在端粒单链DNA上也会影响端粒酶的端粒延长功能的发挥。这一矛盾在端粒酶阳性肿瘤细胞中是怎么解决的还不清楚。本课题研究证明了在正常细胞中存在的POT1的端粒单链结合能力在端粒酶阳性肿瘤细胞中出现了异常，从而使端粒酶阳性的肿瘤细胞中POT1拥有了一种异常的不依赖于端粒单链结合的端粒保护机制。针对端粒酶阳性肿瘤细胞中POT1端粒保护机制的异常，我们发现干扰Shelterin复合体内的POT1/TPP1相互作用，阻断POT1的端粒定位，使其无法行使端粒保护功能，就可以完全杀灭端粒酶阳性的肿瘤细胞，同时对正常细胞没有影响。这一发现为占人类恶性肿瘤85%的端粒酶阳性肿瘤提供了一个良好的特异性治疗靶标。