MAPK信号通路在吸烟诱导的肺上皮细胞分化异常中的作用及其干预研究

吸烟是引起肺癌的主要原因，其致癌效应与烟雾化学组成的特殊性密切相关。呼吸道上皮改变现已作为肺癌化学干预的替代终点判断指标。我们前期研究发现吸烟诱导的呼吸道上皮细胞分化异常与包括ERK5在内的MAPK全部主要信号通路的激活有关，且吸烟未活化其他若干重要信号通路；然MAPK通路在吸烟所致呼吸道上皮异常过程中的调控作用、机制及特点迄今未知。本课题拟采用正常人支气管上皮细胞体外模型和小鼠吸烟模型结合的方法，在领域内创新性地探讨吸烟对ERK1/2、JNK、p38、ERK5四种主要MAPK通路及AP-1活性、细胞分化相关靶基因表达及细胞分化形态的影响，利用特异性抑制剂/siRNA研究各种MAPK通路在吸烟诱导的肺上皮细胞分化异常中的作用及其机制，并根据各种MAPK通路的不同激活机制进行干预筛选试验。为探索吸烟所致呼吸道上皮改变及癌前病变的分子机制和其关键靶点，进而为肺癌的靶向干预提供重要科学依据。

吸烟是引起肺癌的最重要原因。呼吸道上皮细胞分化异常是细胞癌性转化和癌前病变过程的基本特征。常见肺癌类型中，肺鳞癌和肺腺癌的癌前病变过程较为明确，而属于肺神经内分泌肿瘤的小细胞癌及大细胞神经内分泌癌的癌前病变目前尚不清楚，其特征性的神经内分泌标志物的表达已成为关键诊断指标。大量研究已证实MAPK 信号通路在肿瘤发生发展中的决定性意义，然MAPK通路在吸烟所致肺细胞分化异常过程中的作用及其机制研究迄今仍为空白。本课题应用正常人支气管上皮细胞体外模型和小鼠吸烟模型结合的方法，在领域内创新性地探讨了吸烟诱导的肺细胞神经内分泌分化异常的变化、MAPK信号通路在吸烟诱导肺细胞神经内分泌分化异常过程中的作用及其机制，并在机制研究的基础上进行了体外细胞和动物干预研究。本项研究通过揭示吸烟诱导肺特征性的神经内分泌分化相关基因表达并下调上皮细胞分化基因的表达，在国际上首次揭示了吸烟诱导的肺细胞神经内分泌分化异常的变化，为吸烟所致肺细胞神经内分泌分化异常变化提供了创新性的、直接的实验证据。同时，本研究首次阐明了MAPK通路尤其是p38活性通过调控细胞分化基因表达而在吸烟诱导的肺细胞神经内分泌分化异常过程中的关键调控作用，揭示了各种MAPK通路在吸烟诱导肺细胞神经内分泌变化中的独特性意义。本课题在以作用机制为导向的分子靶点干预实验研究中发现，姜黄素作为多靶点化学干预分子通过调节MAPK活性及细胞分化基因表达而显著有效地干预吸烟诱导的肺细胞神经内分泌分化异常。综上所述，本项目研究为阐明吸烟诱导肺细胞神经内分泌分化异常变化、分子机制和其关键靶点，从而为肺癌的靶向干预研究提供了创新性的、关键性的科学依据，具有十分重要的科学意义。