基于对二氧六环酮的可注射温敏性水凝胶

以对二氧六环酮（PDO）为新单体，合成具有新组分和新结构的温敏性可生物降解嵌段共聚物，包括以PDO的均聚物或其与丙交酯、乙交酯或己内酯的共聚物为疏水链段的三嵌段共聚物，具有"点"式断键方式特点的五嵌段共聚物，以及末端带有离子型基团或短链的温敏性共聚物，以解决目前已有的温敏性水凝胶在降解过程中容易产生大量酸性物质致使活性药物容易失活，或水凝胶难以被人体吸收等问题，改善现有水凝胶品种在亲水性药物释放出现先快后慢和溶胶溶液低温稳定性能差等方面的不足，扩大现有的可生物降解温敏性水凝胶的品种，发展具有自主知识产权的新型可注射温敏性水凝胶系列，以适应对药物释放周期或释放规律有不同要求的药物控制释放的需要。

可生物降解温度性水凝胶是一类在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度时（37 oC）则转变成凝胶的新型生物医学材料，有望广泛应用于药物控制释放和组织工程领域。本研究通过内酯开环聚合反应合成了两种疏水嵌段含有对二氧六环酮（PDO）新型结构单元的两亲性温敏性共聚物，通过1H-NMR、GPC、DSC、XRD、DMA等测试手段对共聚物的化学结构及其微观组成、结晶性能、溶解性能、溶胶-凝胶相转变行为、共聚物水溶液的稳定性及其动态力学强度等进行了研究，考察了水凝胶的降解性能，释药行为以及共聚物末端功能基团的变化对药物释放行为的影响，制备了生物活性无机纳米粒子/温敏性共聚物与以及丝素蛋白/温敏性共聚物的复合水凝胶，可作为新型的可注射组织工程支架材料。首先，本研究合成了疏水嵌段为聚（己内酯－对二氧六环酮）（P（CL-PDO））的ABA型温敏型三嵌段共聚物。PDO 组分的引入降低了疏水嵌段聚己内酯结构单元的平均链节长度，有效地减弱了其低温结晶能力，提高了共聚物水溶液在低温（5 oC）保存时的稳定性。其次，本研究合成了疏水嵌段为聚（丙交酯－对二氧六环酮）（P（LA-PDO））的ABA型温敏型三嵌段共聚物。由于PDO组分具有较好的亲水性，将其引入到共聚物的疏水链段中明显地改善了P(LA-PDO) -PEG-P(LA-PDO) 温敏性共聚物的水溶性，缩短了共聚物水凝胶的低温配制时间，有利于水凝胶制剂质量的稳定。第三，本研究对P（CL-PDO）-PEG-P（CL-PDO）三嵌段共聚物的末端羟基基团进行了化学改性，将其转化成为羧基，研究了末端功能基团的变化对聚合物水凝胶相转变行为的影响。对比了羟基封端的聚合物水凝胶和羧基封端的聚合物水凝胶对小分子蛋白药物控制释放行为的影响，结果表明羧基封端的聚合物水凝胶有利于小分子蛋白药物的长期控制释放。最后，本研究通过物理共混法制备了无机纳米粒子/ P（CL-PDO）-PEG-P（CL-PDO）复合水凝胶以及丝素蛋白/ P（CL-PDO）-PEG-P（CL-PDO）复合水凝胶，无机纳米粒子和丝素蛋白的引入有利于增加水凝胶的生物活性，诱导细胞的粘附和增殖，拓宽了具有三维多孔结构的生物可降解温敏性水凝胶在组织工程材料领域的应用范围。