萘丙氨酸及查耳酮类PTP1B抑制剂的设计合成与生物活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase,PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）家族中的一个经典的非受体型酪氨酸磷酸酶，在胰岛素信号通路中起着重要的负调控作用，是目前公认的一个新颖的Ⅱ型糖尿病和肥胖症治疗靶点。萘丙氨酸和多羟基查耳酮类衍生物是自行设计合成的，具有新化学本体结构的化合物，对PTP1B具有较强的抑制作用，同时也显示一定的选择性。该类化合物结构所含负电荷少，细胞渗透性和生物利用度比较理想,而且具有脂溶性好、相对分子质量小、合成相对简单等很多适合向药物方向发展的优点。为了较深入地研究这两类衍生物的PTP1B抑制作用，阐明其构效关系，利用各种新药设计原理，进一步设计合成新的衍生物，进行体外生物活性筛选，找出高效、低毒、特异性PTP1B抑制剂，为研发抗糖尿病作用的PTP1B抑制剂提供新化合物模板和作用模式。

按原计划完成了所有研究内容, 并且达到了预期的目的。共设计合成了32个系列431个未见文献报道的化合物, 并进行了各项预期的活性和毒性试验。 已选择如下5个候选化合物 (3h, 4j, 6a, 7k, 10h) 计划进行进一步的相关成药性试验。到结题时间为止已有15篇SCI论文发表, 已申请1项发明专利（实质审查阶段）。相关论文在国际国内学术会议上交流, 其中“Synthesis and PTP1B inhibitory evaluation of 2-naphthol tyrosine derivatives” 一文在2011年全国药物化学学术会议上交流并获优秀论文奖(壁报)。 期间, 已有1名博士研究生和6名硕士生毕业，并有1名博士研究生和2名硕士研究生预计陆续毕业并获相应的学位。