TNF-α抑制MSC成骨分化参与SLE骨质疏松信号通路机制研究

The osteoporosis of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) is thought to be the results of over-osteoclastogenesis induced by pro-inflammatory cytokines such as TNF-α. However, the molecular mechanisms involved in the osteoblastogenesis in SLE patients are not fully understood. We previously found that the capacity of osteoblastic differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMMSCs) from SLE patients was decreased, and the BMP/Smad signaling pathway was depressed. On the contrary, the NF-KB and MAPK/ERK pathways were over activated in the SLE BMMSCs. Thus here we suggest that activated NF-κB or MAPK pathway in SLE-BMMSCs inhibits the bone morphogeneic protein-2 (BMP-2) induced osteoblastic differentiation through BMP/Smad signaling pathway. In this study, we aim to investigate the BMP-2 induced osteoblastic capacity of BMMSCs from SLE patients and the TNF-αsignaling system in determining BMP-2-induced osteoblastic differentiation. Moreover, the regulatory mechanism between NFKB or MAPK and BMP/Smad signaling pathways will also be detected. We suggest the impaired osteoblastic differentiation may participate in the pathology of osteoporosis in SLE patients, and this theroay may be helpful for find any new medicine for the treatment for the osteoporosis in SLE patients.

目前认为系统性红斑狼疮(SLE)患者原发性骨质疏松是以TNF-α为主的炎症因子介导破骨细胞过度增殖、活化的结果，但尚缺乏狼疮患者炎症因子作用于成骨细胞的机制研究。我们前期初步研究发现SLE患者骨髓间充质干细胞(BMMSCs)成骨分化能力下降，BMP/Smad信号通路抑制以及NF-κB和MAPK/ERK通路过度活化。我们推测：SLE患者BMMSCs成骨分化障碍直接参与了骨质疏松的发病；其机制为TNF-α可能通过活化NF-κB或MAPK途径抑制BMMSCs的BMP /Smad信号通路从而参与骨疏松的病理过程。本项目将进一步研究SLE患者BMMSCs BMP-2 诱导下的成骨分化能力，在体内外观察TNF-α对BMMSC成骨分化的影响，阐明BMP/Smad、NF-κB和MAPK信号通路之间的调控机制,探索SLE骨质疏松新的发病机理，为临床治疗SLE骨质疏松提供新的靶点及理论依据。

系统性红斑狼疮(SLE)是常见的自身免疫性疾病，近年来随着治疗手段的进步，患者生存率大幅提高，骨质疏松症已成为影响SLE患者生活质量的挑战性问题之一。目前研究认为SLE患者骨质疏松是传统的致骨质疏松因素(与疾病相关的活动减少、避免光照等)、疾病炎症本身(原发性骨质疏松)与可能的药物共同作用的结果，其中疾病炎症本身是导致SLE骨质疏松的不容忽视的原因。其机制主要为SLE患者肿瘤坏死因子(TNF)-α为主的炎症因子介导的破骨细胞过度增殖、活化和成熟。但缺乏SLE患者成骨细胞状态的研究。.成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞（BMMSCs）。本项目分离SLE患者BMMSCs,用基因芯片技术与正常对照BMMSCs进行比较，筛选出与BMMSCs成骨相关的差异的信号通路；研究TNF-α作用于BMMSCs的信号通路途径，对BMMSCs成骨分化的影响；最后对应用裸鼠BMMSCs皮下成骨，研究成骨分化参与SLE患者骨质疏松的机制。.课题组结果显示：(1)、SLE患者BMMSCs 基因表达谱与正常对照比较多种信号通路的异常，其中BMP信号通路处于抑制状态；(2)、SLE患者BMMSCs BMP-2诱导成骨分化能力下降；(3)、SLE患者BMMSCs BMP/Smad信号通路抑制，NF-κB信号通路过度活化；(4)、SLE患者TNF-α通过活化NF-κB信号通路抑制BMMSCs的BMP /Smad信号通路，从而使BMMSCs成骨分化减弱；(5)、SLE患者BMMSCs成骨分化减弱参与骨质疏松的病理过程。.本项目阐明TNF-α作用于BMMSCs的信号通路调控机制，提出SLE的骨质疏松不仅仅是药物等的作用结果，SLE患者BMMSCs本身存在成骨分化的障碍，直接参与了骨质疏松的发病。本项目的理论为治疗SLE 患者骨质疏松提供了新的靶点及理论依据。