过渡金属催化的氨基酸及多肽惰性 C(sp3)-H 键选择性官能化反应研究

This project is proposed to investigate on regioselective-controlled functionalization of inert C(sp3)-H bond from α-amino acids and peptides. The main content of the project including: (1) Design and synthesize mono- and multi-dentate ligands containing O, N and P atoms, and extend those ligands with economic metals (Fe、Cu、Co and Ni) to build effective catalytic system to functionalization of C(sp3)-H bond from α-amino acids; (2) Explore novel directing groups to regioselective-controlled functionalization of α、β、γ- inert C(sp3)-H bond from natural and unnatural α-amino acids based on 2H-azirine functionalities; (3) Explore suitable catalytic system to functionalization of inert C(sp3)-H bond to construct challenge C-S, C-P and C-X (X = Cl, Br, I) bonds from α-amino acids; (4) Build “metal-complex/directing group/C-X bond formation” one-to-one type catalytic system and apply those new methods to synthesis of peptides and biological drugs.

本项目致力于开展 α-氨基酸以及多肽惰性 C(sp3)-H 键活化，区域可控性官能化反应研究。主要研究内容包括：(1) 设计和合成有特定功能结构的含氮、磷、氧等杂原子的单齿及多齿配体，探索基于廉价金属铁、铜、钴和镍（Fe、Cu、Co 和 Ni) 的金属配合物催化体系，运用在 α-氨基酸惰性 C(sp3)-H 键选择性官能化反应；(2) 探索开发基于氮杂环丙烯烃为基础的新型导向基团，用于实现天然及非天然 α-氨基酸类衍生物 α、β、γ位置的区域可控性的 C(sp3)-H 键官能化反应；(3) 探索 α-氨基酸以及多肽惰性 C(sp3)-H 键活化，与有机硫化物，有机膦化物，卤代试剂反应，研究C-S、C-P、C-X (X = Cl, Br, I) 等成键反应；(4) 逐步建立“金属配合物/导向基团/成键类型”一一对应的催化体系库，运用发展的新方法，开发多肽合成，生物药物分子合成。

C-H键是有机化合物中最基本的成键类型，如何高效选择性的对C-H键进行官能化反应一直是有机化学家研究的重点研究方向。本项目主要研究内容致力于区域可控性C-H键官能化反应研究，进行α-氨基酸以及多肽惰性 C(sp3)-H 键活化研究。在研究过程中，我们根据实验数据结果总结分析，不断进行改进探索，取得了一系列重要科学意义及应用价值的新反应和新方法。主要研究结果有以下几点：(1) 我们开发了新的催化体系，以氨基酸衍生物为起始原料，通过活化C(sp3)-H 键后，化学选择性的进行分子内脱氢偶联合成了1，10-菲洛琳衍生物；或者发生分子内的C-N键断裂构建烯酰胺衍生物；(2) 为了更好研究对比C(sp3)-H 键的活化性质，我们探索了基于烯胺酮为基础的C(sp2)-H 键的反应性质，研究发现通过不同金属（或者无金属）催化条件的调节，我们发生不同的C-S， C-O以及C-C成键反应，构建多种重要的有机合成中间体； (3) 我们探索了基于氮杂环丙烯的合成以及生物应用研究，运用了最新的清洁能源可见光催化条件下合成了2-酰胺取代的氮杂环丙烯衍生物；并且我们发现这一类化合物在抗体偶联药物中有重要的潜在运用价值。我们的研究结果有重要的理论突破，关键数据是高效催化体系的构建以及合成价值的探索，部分内容以及整理成文章发表在国际知名学术期刊以及申请了专利保护。该项目的顺利完成代表着我们课题组在C-H官能化选择性研究领域取得了重要突破，尤其在基于氨基酸衍生物的C(sp3)-H进行的分子内反应，打破了传统的惰性C(sp3)-H活化领域的分子键芳构化，烷基化等反应的局限性，开创了新的研究方向，为这类方法在氨基酸复杂分子的设计合成应用提供新思路。