分子生物钟在肝糖异生中的调节作用

随着近年来迅速上升的发病率，2型糖尿病正成为严重危害我国人民身体健康的主要疾病之一。研究显示人体生物钟紊乱与2型糖尿病紧密相关，但其致病原理仍未阐明。肝糖异生的异常上调会导致2型糖尿病患者高血糖，而肝糖异生关键酶基因的表达会随着生物钟昼夜节律而变化。因此要了解生物钟紊乱如何引起2型糖尿病，必须探明生物钟调控肝糖异生的分子机理。在哺乳细胞中，由BMAL1、CLOCK、PER和CRY组成的分子生物钟转录反馈环调控许多基因的生物钟振荡表达。我们的初步实验表明该反馈环因子之一CRY1能够抑制关键转录因子CREB/CRTC2所介导的肝糖异生基因表达。在此基础上，我们将利用腺病毒为载体的基因沉默和过表达手段研究各分子生物钟转录因子调节肝糖异生的分子机理，探讨它们调节CREB/CRTC2的分子机制，理解它们在胰岛素抵抗发生发展中的作用，并为未来对2型糖尿病的防治提供坚实的理论基础。

随着我国人民物质生活水平的日益提高，因为营养过剩而导致的肥胖相关疾病特别是2型糖尿病的发病率正在呈快速上升趋势。根据卫生部估计我国目前约有4000万糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%以上，并且我国已经成为全球糖尿病患病率上升速度最快的国家之一。肝糖异生是维持动物饥饿状态下正常血糖水平的主要生理过程。由于胰岛素抵抗破坏了正常进食后胰岛素抑制肝糖异生的作用，异常上调的肝糖异生过程是导致2型糖尿病患者空腹高血糖的主要元凶。生物钟在调节动物行为和生理上起着至关重要的作用。临床证据表明生物钟紊乱会引起代谢综合征，特别是增加患2型糖尿病的机率，但其致病原理至今未弄清。以前的工作显示肝糖异生基因的表达随生物钟昼夜节律变化。因此要了解生物钟紊乱如何引起2型糖尿病，必须探明生物钟调控肝糖异生的分子机理。我们通过一系列实验发现在各主要分子生物钟转录因子中，BMAL1和CLOCK有着促进而PER1和CRY1则抑制肝糖异生的功能。进一步研究表明CRY1是通过抑制cAMP-CREB/CRTC2信号通路来达到抑制肝糖异生的作用。此外，我们还发现CREB/CRTC2对于肝脏中BMAL1的调控表达有着至关重要的作用。另一方面，我们发现在高脂诱导肥胖的小鼠（DIO）肝脏中，各个主要分子生物钟转录因子的表达相对于正常小鼠(WT)都呈显著上调。而抑制BMAL1表达水平可以显著降低肥胖小鼠的血糖水平，并明显促进整体胰岛素敏感性。我们的这些研究结果对于理解生物钟在胰岛素抵抗发生发展中的作用，以及为未来对2型糖尿病的防治提供坚实的理论基础。