DAB2IP调节HIF-1α入核抑制结直肠癌的血管生成

Recent studies have shown HIF-1α plays a key role in tumor angiogenesis. But how to govern its subcellular localization remains largely unknown, while the revealed signal pathways usually regulate its synthesis and degradation. HIF-1αK719 was shown to be responsible for its location in nucleus; however, the mechanism was not uncovered. Our preliminary data has demonstrated that in human colorectal cancers (CRCs), DAB2IP can suppress the expression and secretion of VEGF-A in vitro, and angiogenesis in xenograft model. DAB2IP also can inhibit HIF-1α translocation into nucleus and promote its acetylation. So, we speculate that DAB2IP could inhibit HIF-1α translocation into nucleus by mediating the acetylation of HIF-1αk719, and then suppress angiogenesis in CRCs. Our project will explore the function of DAB2IP in angiogenesis; reveal that DAB2IP mediates the acetylation of HIF-1αK719 and inhibits its translocation into nucleus; further illuminate the mechanism of DAB2IP suppressing angiogenesis in CRCs. If the proposed aims are well accomplished, the new molecular network for angiogenesis will be revealed, and the findings also will provide great benefit for the patients suffering cancer, especially CRC.

研究表明转录因子HIF-1α是调控肿瘤血管生成的重要分子，既往的研究多揭示其合成与降解的分子机制，极少关注其入核的调节。有研究发现，HIF-1α第719位的赖氨酸与其入核密切相关，但机制不清楚。而转录因子中赖氨酸的乙酰化也是调节其亚细胞分布的重要方式。我们的研究发现：DAB2IP能够抑制结直肠癌细胞表达与分泌VEGF-A，也能抑制移植瘤中血管的生成；此外，DAB2IP能限制HIF-1α入核，并促进HIF-1α的乙酰化。因此，我们推测，DAB2IP可能介导HIF-1αK719的乙酰化，限制HIF-1α的入核，从而抑制结直肠癌的血管生成。本课题将完成如下内容：①揭示DAB2IP抑制结直肠癌血管生成的功能；②探讨DAB2IP介导HIF-1αK719的乙酰化从而抑制HIF-1α入核，初步阐明DAB2IP抑制结直肠癌血管生成的分子机制。本课题期望完善血管生成的调控网络，为结直肠癌治疗提供新的思路。

诱导血管生成是肿瘤重要的生物学特性之一。拮抗VEGF的抗血管生成药物是首批应用于结直肠癌患者的分子靶向药物，但仍然因为肿瘤不应答或抵抗而效果不佳。因此，完善血管生成的调控网络，寻找新的分子靶点对于结直肠癌的治疗具有重要的意义。DAB2IP是本实验组一直关注的一个重要的抑癌蛋白，我们前期的研究已经证实其在抑制肿瘤增殖，转移，及肿瘤干细胞干性方面具有重要的作用，而且，我们前期的实验数据证实，DAB2IP参与了结肠癌血管生成的调节，因此在本项目资助下，我们设计并完成了如下研究内容：证实DAB2IP在结肠癌血管生成中的作用，以及具体的调节机制。结合我们现有的数据，我们已经发现：在体外实验中，DAB2IP能够抑制结直肠癌细胞中HIF-1α信号活性，减少VEGF-A表达，从而抑制内皮细胞的增殖和成管功能。在体内的移植瘤模型中，DAB2IP能够抑制肿瘤的生长，该行为与抑制肿瘤内部血管生成有关。此外，我们发现DAB2IP是通过调节HIF-1α乙酰化，抑制HIF-1α入核，抑制HIF-1α信号活性。在部分临床标本中，DAB2IP的表达与HIF-1α的核分布的负相关也进一步证实了上述细胞实验中的结论。本研究的意义在于解释了HIF-1α入核的调控机制，进一步完善了以HIF-1α为核心的血管生成调控网络，其次，揭示了DAB2IP这个新蛋白在血管生成调节中的作用。本课题所期望的研究数据和结果已大部分完成，已经攥写了文章在cancer research上投稿，期望完成较高水平文章发表。