NOD样受体3在内皮祖细胞参与的血管老化中的调控作用及机制研究

Vascular aging is one of the important processes of aging. The studies found that vascular aging was closely related to the reducing of number and features of circulating endothelial progenitor cells (EPCs). EPCs dysfunction and reducing mobilization due to increased oxidative stress products of aging, which increased vascular aging. Studies confirmed that ROS can promote NLRP3 and thioredoxin-interacting protein (TXNIP)binding, starting the inflammation, leading to the senescence of age-related immune function. We speculate that NLRP3 affected EPCs to promote vascular aging, and its possible mechanism is regulating the activation of TXNIP and NLRP3. To research EPCs involved in vascular aging,this study intends to respectively regulate NLRP3 and TXNIP in 6-month、12-month and 18-month-old C57BL/6 mouse， to provide new target for the prevention of vascular aging.

血管老化是机体衰老的重要进程之一。研究发现，血管老化与循环中内皮祖细胞（EPCs）数量减少、功能降低密切相关。在老化过程中，由于氧化应激产物增加，EPCs功能损伤、动员减少，加重了血管老化。NOD样受体3（NLRP3）炎症小体是当前研究热点之一。研究证实，氧化应激产物ROS能够促进NLRP3炎症小体与硫氧还蛋白相关蛋白（TXNIP)绑定，启动炎症反应，导致年龄相关性免疫功能的衰老。我们推测NLRP3炎性小体通过影响EPCs的数量及功能，促进血管老化,其可能的机制是通过调节TXNIP影响NLRP3炎性小体的活性。本研究拟选择3月龄、12月龄、18月龄的C57BL/6小鼠为主要研究对象，调控NLRP3炎性小体及TXNIP，进一步研究EPCs参与血管老化的机制，为血管老化的防治提供新靶点。

衰老和糖尿病常伴随氧化应激的增加，通常与心血管疾病有关。内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）数量减少和功能降低在内皮修复和心血管疾病发展中起关键作用。Nrf2调节氧化还原状态，在氧化应激中起重要保护作用。本研究的目的是探讨Nrf2对糖尿病及衰老进程中EPCs功能障碍的作用及潜在机制。结果：（1）体外和体内EPCs的生物学功能在衰老过程中降低，伴随着Nrf2表达及其靶基因（HO-1，NQO-1，TRX-1）的下降以及通过增加ROS增加的NLRP3表达和氧化应激水平。和MDA含量和降低SOD活性。此外，Nrf2沉默明显损害了EPCs的生物学功能，并增强了幼鼠EPCs的氧化应激。而Nrf2激活通过下调NLRP3炎性体来保护老年小鼠的受损EPCs免受氧化应激，并改善来自老年小鼠的EPCs的生物功能障碍。（2）糖尿病EPCs的生物学功能下降，伴随着Nrf2表达下降，细胞衰老加速，氧化应激水平升高，ROS和MDA含量增加，SOD活性降低。此外，Nrf2沉默明显损害了正常EPCs的迁移，增殖和分泌，增强了氧化应激和细胞衰老，而Nrf2激活保护了糖尿病EPCs免受氧化应激和细胞衰老，改善了糖尿病小鼠EPCs的生物学功能障碍。结论：老年和糖尿病小鼠EPCs生物学功能下降，氧化应激水平较对照组增加。Nrf2可改善氧化应激水平进一步保护老年和糖尿病小鼠EPCs生物学功能。Nrf2通过NF-κB信号通路下调NLRP3炎症小体，可以保护衰老进程中EPCs的功能损害。Nrf2通过调节细胞衰老来保护糖尿病小鼠中EPCs的功能性损伤。