线粒体形态的动态变化在抗肿瘤免疫应答过程中的功能研究

Innate immune cells including macrophages and dendritic cells are critically involved in host defense against infections and inflammatory responses. Metabolic shifts regulated by mitochondrial stress are constantly accompanied with Toll-like receptor agonists-mediated inflammatory responses to support the increased anabolic demand. However, whether fates of immune cells determined by mitochondrial dynamics precede adaptive metabolic change and underlying mechanism remains unclear. Therefore, an in-depth understanding of the functions and undergoing mechanism of mitochondrial morphology is crucial for the development of targeted therapeutic drugs. In our preliminary data, we found TLRs induced mitochondria morphology switching from fusion to fission. Ablation of a mitochondrial outer membrane protein Fam73b continually caused mitochondrial fission, which specifically promoted IL-12 production. This research will identify the relationship between immune cells activities and its mitochondrial morphology. We are also interested in clarifying the specific genes regulated by mitochondrial dynamics. At last, we will evaluate the resistant effect of mitochondrial dynamics-related small chemical molecules on tumor growth and proliferation. Our research will contribute to the development of new antitumor immunotherapy, while further improving the level of antitumor treatment in China.

先天免疫细胞在机体抗感染和诱导炎症反应过程中发挥着关键的作用。炎症反应常常伴随着线粒体介导的能量代谢转变，这种转变被证明有利于支持增加的合成代谢需求。尽管如此，线粒体形态的动态变化是否直接决定了免疫细胞的命运，而不依赖于后续的代谢变化，目前仍然不明确。申请人在前期工作中发现，TLRs刺激物可以诱导线粒体形态从融合转变为裂变状态。这种形态转变可能是由线粒体外膜蛋白Fam73b所介导的， Fam73b缺失的巨噬细胞表现出线粒体的持续裂变，并特异性地促进IL-12产生，而不依赖代谢的改变。基于此项发现，本研究将围绕着线粒体形态动力学在免疫系统中的功能展开，明确免疫细胞活性与其线粒体形态之间的关系，阐明线粒体动力学特异性调控的基因。我们计划筛选出的调控线粒体形态的小分子化合物，并评估其对肿瘤生长和增殖的抑制效果。我们的研究将有助于新型抗肿瘤免疫疗法的开发，同时进一步提高中国的抗肿瘤免疫治疗水平。

巨噬细胞和树突状细胞等先天免疫细胞在机体抗感染和诱导炎症反应过程中发挥着关键的作用。Toll样受体激动剂介导的炎症反应常常伴随着线粒体所介导的能量代谢转变，这种转变也被发现用于支持增加的合成代谢需求。尽管如此，是否线粒体形态的动态变化直接决定了免疫细胞的命运，而不依赖于后续的代谢变化及其潜在的机制仍然不明确。因此，深入理解线粒体形态的机制和功能对于开发靶向治疗性药物具有重要的意义。本研究发现，TLRs刺激物可以诱导线粒体形态从融合转变为裂变状态。这种形态转变可能是由于线粒体外膜蛋白Fam73b所介导的， Fam73b缺失的巨噬细胞表现出线粒体的持续裂变，并特异性地促进IL-12产生。本研究明确免疫细胞活性与其线粒体形态之间的关系，阐明线粒体动力学特异性调控的基因。利用筛选出的调控线粒体形态的小分子化合物，我们评估其对肿瘤生长和增殖的抑制能力。我们的研究有助于新型抗肿瘤免疫治疗的开发，同时进一步提高中国的抗肿瘤免疫治疗水平。本项目基本实施了已设定的各项研究内容，比较圆满的完成了各项考核指标。同时拓展了多项研究内容比较圆满地完成了各项研究内容，取得了一系列的研究成果。截至目前为止，依托本项目的资助共有12篇SCI研究论文发表在相关国际学术期刊上，包括Cell, Immunity, J Clin Invest, J Exp Med (2篇), Nat Commun，J Autoimmun, Sci Adv，ABBS，CMI等杂志，其中影响因子大于10分的有7篇，研究成果处于国内领先水平，达到了预期研究目标，符合结题要求。