miR-155调控IL-17-STAT3/GIV信号轴在腹主动脉瘤病变中的作用及机制研究

The amplification effect of local inflammation in the aortic wall caused by neovascularization play a key role in the progression of abdominal aortic aneurysm . Our previous research work has indicated that inhibiting theIL-17-related inflammatory responses attenuates the progression of AAA, and significantly reduces the neovascularization. IL-17 promotes angiogenesis via the STAT3/GIV signaling pathway in neoplastic disease. miR-155 exerts proarteriogenic effects during neovascularization via down-regulation of SOCS1 expression. However, the SOCS1 protein is an important negative regulator of STAT3 signaling. The high expression of p-STAT3, GIV, miR-155 in the abdominal aortic aneurysm tissues was noted in the pre-experiment. So we hypothesize that the IL-17-STAT3/GIV signaling may participate in neovascularization during the progression of abdominal aortic aneurysm. It also indicates that miR-155 may be the critical molecular target for regulation of IL-17-STAT3/GIV signaling. To fully explore the effect of miR-155 on IL-17-STAT3/GIV signaling axis in abdominal aortic aneurysm, via researches in vivo and vitro, the double gene knock-out mice, agomiR/antagomiR, siRNA are used in this study, This study may provide a novel strategy for non-surgical abdominal aortic aneurysm treatment.

管壁毛细血管增生对血管局部炎症的放大效应在腹主动脉瘤（AAA）病变中起重要作用。我们前期研究发现抑制IL-17相关的炎性反应减缓AAA进展的同时，管壁毛细血管增生显著减少。IL-17通过活化STAT3/GIV信号通路促进肿瘤组织毛细血管增生。miR-155通过下调SOCS1蛋白，促进毛细血管增生，而SOCS1可以抑制STAT3信号通路。在预实验中我们发现AAA组织中p-STAT3、GIV、miR-155高表达，因此我们推测 IL-17-STAT3/GIV信号轴通过调控炎性毛细血管增生参与了AAA病变，miR-155可能成为调控该通路的重要靶点。因此本项目通过基因敲除、miRNA拟合/抑制、siRNA等技术，从细胞和动物水平明确miR-155调控IL-17-STAT3/GIV信号轴在AAA病变中的作用机制，为AAA的临床治疗提供新策略。

腹主动脉瘤是以腹主动脉局部永久性瘤样扩张为主要特征，且瘤体一旦破裂，其死亡率可达85~90%，是临床上常见的高致死性大血管疾病。目前对腹主动脉瘤的病变机制并不明确，因此目前尚无有效的药物治疗方法抑制腹主动脉瘤的进展。.JAK/STAT信号通路是由细胞因子刺激的信号转导通路。同时，在前期我们课题组的研究发现，在腹主动脉瘤中，Th17/IL-17起着重要的作用，通过抑制Th17/IL-17的表达，可以延缓腹主动脉瘤的进展及瘤体的扩张。此外，有相关研究报道，在腹主动脉瘤的发生发展过程中，血管内皮生长因子（VEGF）同样起着重要的作用。然而目前关于IL-17、JAK2/STAT3及VEGF信号轴在腹主动脉瘤病变机制的作用尚未报道。基于上述理论观点，我们推测IL-17、JAK2/STAT3及VEGF信号轴介导的炎性反应在腹主动脉瘤的病变中可能起着重要的作用，我们拟通过阻断JAK2/STAT3信号通路及抑制IL-17、VEGF的表达，来探究JAK2/STAT3、IL-17和VEGF在实验性腹主动脉瘤模型中的作用及可能的作用机制，为临床上治疗腹主动脉瘤提供新的思路和治疗策略。.通过收集腹主动脉瘤患者的病变标本与正常腹主动脉组织标本，比较二者在JAK2/STAT3、IL-17A、VEGF等相关蛋白的表达差异，为小鼠实验性腹主动脉瘤模型的研究提供理论依据。通过构建小鼠实验性腹主动脉瘤模型模拟人腹主动脉瘤病变，并通过阻断JAK2/STAT3通路来探究在小鼠腹主动脉瘤模型的作用及其机制。此外，探究IL-17A及VEGF在小鼠腹主动脉瘤中的作用机制，并通过干预相关靶点验证IL-17A可能是通过JAK2/STAT3通路调控VEGF的表达，从而影响小鼠腹主动脉瘤的形成。.通过上述的研究我们发现，JAK2/STAT3、IL-17A、VEGF的表达在腹主动脉瘤组织中显著升高，抑制JAK2/STAT3的表达，可以有效的保护小鼠腹主动脉的正常组织，减缓实验性腹主动脉瘤的发生发展。IL-17A和VEGF对小鼠腹主动脉瘤的形成均有促进的作用，但影响的程度不同，且通过体内和体外实验可以发现IL-17A可能是通过JAK2/STAT3通路影响VEGF的表达，从而影响小鼠腹主动脉瘤的形成。.因此我们得出结论， IL-17A可能是通过JAK2/STAT3调控VEGF的表达影响腹主动脉的发生发展。