肿瘤相关成纤维细胞中色氨酸代谢调节肿瘤免疫耐受的作用及其机制

Immune tolerance is a hallmark of most tumors, if not all. However, the mechanism by which immune response is suppressed is not fully understood. Cancer-associated fibroblast (CAF) is a major component of tumor stroma, consisting about 50% of cells in tumor tissue. CAF plays a very important role in tumor initiation and progression. Our preliminary data have shown that CAF increases infiltration of Treg cells, and enhances tumor tolerance; and CAF secrets abundant of cytokine IL-16, which promotes differentiation and maturation of näive T cell to Treg cell in tumor. So, we hypothesize that tryptophan metabolism is highly activated in CAF and its increasing metabolite(s) promote the expression of inhibitory cytokines, such as IL-16, which will induce differentiation and maturation of Treg cells and suppress tumor immune response. In this study, we will further determine how tryptophan metabolism in CAF regulates colon cancer immune tolerance; whether tryptophan metabolite(s) up-regulates IL-16 through activating ER or AHR receptor, and whether IL-16 regulates the differentiation and maturation of Treg cells through activating CD4/CCR5-PKC-STAT6 pathway, which finally modulates tumor tolerance. This study will lay the foundation for colon immunotherapy.

肿瘤存在免疫耐受现象，但其机制尚不清楚。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境最主要的基质细胞，其数量约占肿瘤组织细胞总数的50%。我们结果表明，CAF增加肿瘤组织中调节性T细胞（Treg)浸润，增强肿瘤免疫耐受；特别是CAF中色氨酸代谢增强以及IL-16表达增加，后者能促进肿瘤组织中前体T细胞（Näive T Cell）分化成熟为Treg细胞。基于此，我们提出，CAF中色氨酸的代谢增加，通过其中间产物如犬尿氨酸等促进了CAF中IL-16等促Treg细胞分化成熟细胞因子的表达，从而导致肿瘤免疫耐受增强。本研究将深入探讨CAF中色氨酸代谢影响结肠癌免疫耐受的作用及机制，明确色氨酸代谢产物是否通过ER或AHR受体上调IL-16的表达，以及IL-16是否通过CD4/CCR5-PKC信号通路激活STAT6调节Treg细胞的分化与成熟，最终影响肿瘤组织的免疫耐受，为结肠癌的免疫治疗打下基础。

肿瘤存在免疫耐受现象，但其机制尚不清楚。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境最主要的基质细胞，其数量约占肿瘤组织细胞总数的50%。我们的前期结果表明，CAF增加肿瘤组织中调节性T细胞（Treg)浸润，增强肿瘤免疫耐受；特别是CAF中色氨酸代谢增强以及IL-16表达增加，后者能促进肿瘤组织中前体T细胞（Näive T Cell）分化成熟为Treg细胞。本项目的主要研究包括：1）CAF作为癌症患者的预后标志物的依据；2）谷氨酸代谢酶GPT2对乳腺癌细胞致瘤性的影响及其机制；3）色氨酸代谢抑制抗肿瘤免疫应答并促进肿瘤生长的调控机制。取得的重要研究成果如下：.　　色氨酸主要通过脑中的5-羟色胺途径和肝脏中的犬尿氨酸途径代谢。犬尿氨酸通过抑制抗肿瘤免疫应答增强并促进肿瘤生长。在这项研究中，我们发现3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA），犬尿氨酸的结构类似物，在肝细胞癌（HCC）细胞中选择性下调。3-HAA结合转录因子YY1，但不结合酰基烃受体（AHR），以促进DUSP6表达。在培养和肿瘤异种移植物中向HCC细胞添加3-HAA通过上调双特异性磷酸酶6（DUSP6）的表达诱导细胞凋亡，所述双特异性磷酸酶6使ERK和AKT信号传导失活。这些结果表明，对于HCC细胞的快速生长，需要选择性下调3-HAA。在HCC异种移植小鼠以及PDX模型中的实验表明，与犬尿氨酸不同，其结构类似物3-HAA减少了HCC细胞的数量并通过抑制AKT磷酸化增强了HCC对索拉非尼的敏感性。3-HAA和索拉非尼产生协同作用。此外，即使在6倍的测试剂量下，也未观察到3-HAA对Balb/c小鼠的肝/肾功能的影响，因此3-HAA可能是治疗肝癌的一个有效的治疗化合物。.　　在本项目的实施过程中，部分研究成果已经在知名国际期刊上投稿或发表（SCI论文5篇，另有一篇投稿中），申请发明专利2项，在美国癌症年会和国内生化会议上作大会报告，并培养研究生4名。