基于Nrf2/ARE信号通路探讨乳香活性成分AKBA对阿尔茨海默病认知功能障碍的改善及机制研究

Acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA) is the most important bioactive component of traditional medicine frankincense and is widely used in the treatment of diseases such as myocardial ischemia, inflammatory bowel disease and bronchial asthma. In recent years, the antioxidant neuroprotective effect of AKBA has drawn increasing attention. Our previous study found that AKBA can significantly improve the spatial learning and memory ability and increase the protein content of Nrf2 in cortex and hippocampus of APPswe/PS1dE9 transgenic mice. It is concluded that AKBA may enhance neuronal antioxidant capacity, block the pathological process of Alzheimer’s disease (AD), and repair synaptic activity and neurotransmission by activating Nrf2/ARE signaling pathway. In this study, we aimed to explore the mechanism of AKBA on AD cognitive dysfunction improvement based on the Nrf2/ARE signaling pathway through animal behavioral, histomorphological, neural electrophysiological and molecular biological methods. This research project may reveal the occurrence and development of AD and provide new research ideas and targets for the AD treatment.

乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（AKBA）是传统药物乳香最主要的生物活性成分，广泛应用于心肌缺血、炎症性肠病和支气管哮喘等疾病的治疗。近年来AKBA的抗氧化神经保护作用日益受到关注。我们前期研究发现，AKBA可显著改善APPswe/PS1dE9转基因小鼠的空间学习和记忆能力，并增加其皮质和海马组织中Nrf2的蛋白含量。据此推论，AKBA可能通过激活Nrf2/ARE信号通路，增强神经元的抗氧化能力，阻断阿尔茨海默病（AD）的病理进程，修复突触活动和神经传递，从而实现治疗AD的作用。本课题拟通过动物行为学、组织形态学、神经电生理和分子生物学等方法，基于Nrf2/ARE信号途径，在动物、细胞和分子等层面探讨AKBA对AD认知功能障碍的改善及作用机制，以期揭示AD病变的发生和发展过程，并为研发AD治疗药物提供新的研究思路和作用靶点。

项目背景 阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的疾病，其发病机制涉及氧化应激和炎症反应。AKBA是从中药乳香提取物中分离的一种活性三萜化合物，作为一种抗氧化剂和抗炎剂被广泛应用。本研究旨在探讨中药乳香生物活性成分AKBA对AD转基因模型鼠的认知缺陷和神经病理学异常的改善作用及其相关机制。.主要研究内容 9月龄的野生型 C57BL/6小鼠和APPswe/PS1dE9双转基因小鼠分为4组（7只/组），分别给予 12周的PBS和AKBA（5mg/kg）腹腔注射给药后，采用（1）Morris水迷宫实验和被动回避实验检测4组小鼠的认知能力差异；（2）免疫组织化学实验检测4组小鼠Aβ斑块沉积和胶质细胞增生差异；（3）ELISA实验检测4组小鼠皮质和海马组织中可溶性和非可溶性Aβ1-40、Aβ1-42以及可溶性Aβ寡聚体，氧化应激标志物SOD、MDA、GSH-px和炎症反应标志物IL-1β、IL-6、TNF-α的含量差异；（4）采用蛋白印迹实验检测 4 组小鼠皮质和海马组织中Aβ产生的关键蛋白APP、sAPPα、sAPPβ、ADAM10、BACE1、PS1、NEP、IDE，突触相关蛋白SYP、PSD95，及氧化应激和炎症反应相关蛋白Nrf2、HO-1、p-IκBα、IκBα、p-p65和p65表达的差异。.重要结果 （1）AKBA可显著改善转基因小鼠的学习和记忆能力；（2）AKBA可显著抑制转基因小鼠脑内sAPPβ和BACE1的表达，进而显著降低转基因小鼠脑内Aβ的含量和Aβ斑块的沉积；（3）AKBA可显著减轻转基因小鼠脑内星形胶质细胞和小胶质细胞的增生；（4）AKBA可显著减轻转基因小鼠脑内氧化应激损伤和炎性因子水平；（5）AKBA可显著升高转基因小鼠脑内突触相关蛋白SYP和PSD95的水平；（6）AKBA可显著升高转基因小鼠脑内氧化应激相关蛋白Nrf2和HO-1的表达水平，并抑制转基因小鼠脑内炎症反应相关蛋白p-IκBα和p-p65的表达。.科学意义 AKBA可通过激活Nrf2/HO-1信号途径并抑制NF-κB信号途径，减轻氧化应激和炎症反应，抑制BACE1的表达，减少Aβ的产生和胶质细胞的增生，修复神经元的突触活动和神经传递，最终改善AD转基因小鼠的认知功能障碍。这将有助于进一步阐明AD的发病机制，并为研发AD治疗药物提供新的研究思路和作用靶点。