骨成型蛋白-4在病理性心肌肥厚中的作用及其药理学意义

心衰由病理性心肌肥厚发展而来。骨成型蛋白-4(BMP-4)是一种分泌蛋白,具有激活MAPKs信号、增加TRPC通道表达、增加氧化应激等作用。我们预实验发现小鼠主动脉缩窄后发生显著心脏肥厚和纤维化,BMP-4的成熟型和非成熟型表达显著增高,且与心肌肥厚程度相关;同时发现小鼠游泳训练诱导的生理性心肌肥厚中BMP-4蛋白表达无变化,说明BMP-4与病理性心肌肥厚密切相关。在此基础上我们提出研究BMP-4在病理性心肌肥厚中的作用及其药理意义,主要研究包括: (1)体内、体外病理性和生理性心肌肥厚中BMP-4的表达变化;(2)BMP-4及拮抗BMP-4对心肌肥厚的影响及机制(BMP-4/Nox/TRPC通道/Calcineurin通路和细胞凋亡); (3) BMP-4及拮抗BMP-4对成纤维细胞增殖,胶原分泌及纤维化的影响;(4) BMP-4与临床心衰病人指征的相关性。本课题将为心衰防治发现新靶点。

寻找调节病理性心肌肥厚的关键因素是抗心衰的关键,我们进行了骨成型蛋白-4(BMP-4)在病理性心肌肥厚、离子通道重构中作用及以BMP-4为靶点的药理学研究。发现如下：1. BMP-4介导病理性心肌肥厚发生发展，其机制通过增加NADPH氧化酶-4(NOX4)的表达和激活活性氧依赖性通路，发表于Hypertension并作为编辑推荐论文,并获2014年度<高血压>杂志Top Paper Award，获授权国家发明专利1项;2.发现BMP-4通过 ROS/MAPK通路诱导心房肌细胞Cav3.1 钙通道上调和T-型钙电流增加，结果发表于Pflugers Arch。3.发现在病理性心肌肥厚中BMP-4下调Kv4.3 K+通道，其机制是通过增加细胞ROS水平，结果发表于Biochem Biophys Res Commun。4. 受Channels杂志邀请撰写综述Channels (Austin). 2014 Apr 24;8(3)；受Advances in Protein Chemistry and Structural Biology丛书邀请攥写thematic volume “Ion channels as therapeutic targets”。5. 发现骨成型蛋白-2拮抗BMP-4诱导的心肌细胞肥大和凋亡，其机制是通过激活AKT和抑制JNK激活，结果发表于J Cell Physiol。6. 发现BMP-4的小分子抑制剂DMH1是一种新型的自噬抑制剂,发表于Br J Pharmacol。7. 发现雌激素通过激活β-雌激素受体、抑制JNK活化、抑制BMP-4诱导心肌细胞内源性BMP-4的表达，从而对抗心肌肥厚的发生(发表于Br J Pharmacol.2015）。8.通过以上工作，我们提出BMP4是防治心肌肥厚/心衰新的靶点，结果发表于Heart Fail Rev。我们的研究结果为心肌肥厚和心衰防治开辟了新的方向。本项目相关工作在Hypertension，Br J Pharmacol等杂志发表 SCI论文10篇，获授权发明专利1项，培养硕士研究生9名，博士研究生4名。主要工作获2014年度<高血压>杂志Top Paper Award,受邀第18,19届国际心脏病大会分会报告2次.