基于微管蛋白抑制的抗乳腺癌多药耐药天然呋喃[2,3-b]喹啉类化合物的发现与结构修饰研究

Traditional tubulin inhibitors are often disturbed by the rapid development of multidrug resistance in tumors, which has become a thorny issue in clinical treatment. A majority of small moleculars associated with colchicine-site have chemical structural advantages to overcome multidrug resistance regulated by transmembrane glycoprotein P-gp. In recent years, the research on colchicine-site and its small molecule inhibitors has attracted much attention. Previous studies have shown that furan[2,3-b]quinolines can combine with colchicine sites to inhibit tubulin polymerization and block the G2/M phase of cell cycle to induce apoptosis of multidrug resistant cells in breast cancer. This project intends to combine the UFLC-IT-TOF/MS to accumulate dictamnine and separate furo[2,3-b]quinolines with novel structure diversities from the root bark of Dictamnus angustifolius; Using fragment-based drug design concept to splice the active fragment of dictamnine with a variety of active fragments which can specifically bind each pocket of the colchicine site to establish a multidrug resistant furan[2,3-b]quinolines library for anti-breast cancer. In addition, in order to provide scientific resources for the research and development of breast cancer drugs with multidrug resistant based on microtubulin inhibition, we will further elucidate the mechanism of furo[2,3-b]quinolines inhibits tubulin polymerization and multidrug resistance.

传统的微管蛋白抑制剂常被迅速发展的肿瘤多药耐药所干扰，成为临床治疗面对的棘手问题。多数与微管蛋白秋水仙碱位点结合的小分子化合物具有克服跨膜糖蛋白P-gp调控的肿瘤多药耐药的化学结构优势，近年来关于此位点及其小分子抑制剂的研究备受关注。前期研究显示呋喃[2,3-b]喹啉类化合物可结合秋水仙碱位点，抑制微管蛋白聚合，导致细胞周期的G2/M期阻断，促使乳腺癌多药耐药细胞凋亡。本项目拟结合UFLC-IT-TOF/MS富集狭叶白鲜根皮中的白鲜碱，进一步低损耗分离结构新颖的呋喃[2,3-b]喹啉类化合物以期发现更理想的先导化合物；采用基于片段的药物设计理念，将白鲜碱活性片段与多种容易特异性结合秋水仙碱位点各个口袋的活性片段拼接，构建呋喃[2,3-b]喹啉类抗乳腺癌多药耐药化合物库；深入阐明活性化合物抑制微管蛋白聚合及多药耐药的作用机制，为研究和开发基于微管蛋白抑制的抗乳腺癌多药耐药药物提供科学依据。

传统的微管蛋白抑制剂常被迅速发展的肿瘤多药耐药所干扰，成为临床治疗面对的棘手问题。多数与微管蛋白秋水仙碱位点结合的小分子化合物具有克服跨膜糖蛋白P-gp调控的肿瘤多药耐药的化学结构优势，近年来关于此位点及其小分子抑制剂的研究备受关注。前期研究显示呋喃[2,3-b]喹啉类化合物可结合秋水仙碱位点，抑制微管蛋白聚合，导致细胞周期的G2/M期阻断，促使乳腺癌多药耐药细胞凋亡。本项目拟结合UFLC-IT-TOF/MS富集狭叶白鲜根皮中的白鲜碱，进一步低损耗分离结构新颖的呋喃[2,3-b]喹啉类化合物以期发现更理想的先导化合物；采用基于片段的药物设计理念，将白鲜碱活性片段与多种容易特异性结合秋水仙碱位点各个口袋的活性片段拼接，构建呋喃[2,3-b]喹啉类抗乳腺癌多药耐药化合物库；深入阐明活性化合物抑制微管蛋白聚合及多药耐药的作用机制，为研究和开发基于微管蛋白抑制的抗乳腺癌多药耐药药物提供科学依据。项目开展以来，共设计合成六类喹啉类衍生物的结构修饰，共得到100多个化合物，活性最好的IC50值达到pmol级，并对其微管蛋白作用及AhR双靶点作用机制进行了深入研究，获得待转化候选化合物2项。对于活性较好的化合物阐明了活性化合物与微管蛋白及耐药蛋白的作用机制及构效关系。结果发表Journal of Medicinal Chemistry, Acta Pharmaceutica Sinica B, European Journal of Medicinal Chemistry等SCI期刊4篇。授权国内发明专利3项。培养硕士研究生3名，协助培养博士研究生1名。