胎儿期溴化阻燃剂暴露对儿童神经行为发育的影响及其分子机制

多溴联苯醚（PBDEs）是新型环境持久性有机污染物，可通过干扰内分泌功能产生多种毒性，其中胎儿期暴露导致学习记忆损害为主的神经毒性受到广泛关注。欧美国家已全面或部分禁止了PBDEs的使用。我国是PBDEs生产、使用大国，但缺乏PBDEs健康效应的研究，也未对PBDEs的使用做出严格限制。我们前期研究发现国人孕妇及新生儿体内普遍存在PBDEs暴露。本研究将在前期研究基础上，以PBDEs生产源区的孕妇建立出生队列，追踪其后代（1、2、3岁）的神经行为发育状况，研究孕期PBDEs暴露对子代神经行为发育的影响。同时，通过整体基因组DNA甲基化水平，并结合与神经行为发育密切相关的脑源性神经营养因子（BDNF）水平、BDNF特定区域甲基化程度分析，综合评价胎儿期PBDEs暴露对儿童神经行为发育影响及分子机制，并试图发现能预测该影响的生物标志物，为制定相关管理标准和法规提供科学依据。

从2010年9月到2013年12月，研究者在国内最大的溴素生产源区之一渤海莱州湾南岸地区唯一一家二级甲等医院产科建立出生队列。本研究共招募773位孕妇，通过检测孕妇和脐带血清中PBDEs水平，随访12个月(559例)、24个月(465例) 幼儿的神经行为发育情况并结合调查问卷，研究生产源区普通孕妇及胎儿的暴露水平以及胎儿期PBDEs暴露对儿童生长发育、神经行为发育的影响及其影响机制。结果表明：研究地区普通孕妇血清和新生儿脐带血清中∑8PBDEs浓度几何均数分别为23.01 ng/g lipid和24.63 ng/g lipid，暴露水平远高于我国普通地区人群体内PBDEs水平。BDE-153为母血清PBDE 同族体中的检出率最高，为94.50%；脐带血清中检出率最高的同族体为BDE-47和BDE-99，为93.53%。孕期PBDEs暴露对新生儿出生结局及2岁幼儿神经行为发育有显著影响，体现在孕期母血清BDE-28和BDE-100高暴露与新生儿低出生身长有关；脐带血清BDE-47、BDE-100及∑4PBDEs暴露与孕周增加有关；对脐带血清PBDEs水平与幼儿神经行为发育的影响进行回归分析，在脐带血清PBDEs暴露水平与24个月儿童的神经行为发育评分中发现BDE-99的暴露水平与语言能成负相关，BDE-47的暴露水平与应人能成负相关。未见PBDEs暴露与12个月幼儿的神经行为发育的相关性。分析孕期PBDEs暴露对甲状腺激素干扰的结果发现，脐带血清BDE-99和总PBDEs的高暴露与血清总甲状腺素（T4）水平升高有关。虽孕期PBDEs暴露对脐带血清BDNF甲基化水平未见显著影响，但动物实验发现，孕期高剂量PBDEs暴露会导致子鼠海马组织中BDNF蛋白水平显著下降；且随着孕期PBDEs染毒剂量的增加，BDNF基因DNA甲基化百分比有增加趋势，虽未达到统计学意义，但仍然提示表明孕期PBDEs的暴露可能对BDNF基因的表达产生影响，使其基因甲基化水平增加，蛋白水平下降，进而影响子代大鼠的神经行为发育。本研究结果提示，研究地区普通人群的溴化阻燃剂处于较高的暴露水平，孕期PBDEs的暴露可能通过干扰甲状腺激素水平对BDNF基因的表达产生影响，而BDNF蛋白的表达异常可能对幼儿的神经行为发育产生影响。