基于“二次破坏”效应构建具磁-药协同作用的纳米载体及其抗三阴乳腺癌的研究

As drug delivery vehicles，drug-loaded magnetic nanoparticles itself is also an effective treatment factor. Fundamentally different from prior studies using inductive heating to kill cancer cells, our previous study found that under the low-frequency rotating magnetic field (LRMF), spherical magnetic nanoparticles can produced a physical transfer of mechanical force by the not entirely self-rotating, this mechanical force can damage the cell membrane structure, injure lysosomes and cause the "secondary damage" effect of cells. Such magnetic lysis and apoptosis can be achieved by remotely control of the LRMF generator. Based on this, the project intends to build a "cell targeting destructive" multi-functional drug loaded nanoparticles and applies on the triple-negative breast cancer (TNBC) disease model. The antitumor agent tetrandrine (Tet) and MNPs are co-entrapped in PEI-PLGA polymer to prepare drug loaded MNPs, and then with a low molecular weight hyaluronic acid (LMHA) coats on its surface. Duo to the high affinity between LMHA and receptor on cell surface of TNBC, an active targeting can be achieved. Under the LRMF, mechanical force and Tet exert dual anti-tumor effect and to achieve synergistic therapeutic for TNBC. This project is to provide a new treatment idea of TNBC, and also provide evidences of new anti-tumor therapeutic effect induce by the magnetic nanoparticles drug system.

磁性纳米粒在作为药物载体的同时，利用自身的物理性质也可以对肿瘤组织造成损伤。我们前期研究发现，与磁热效应对肿瘤的作用机制不同，低频旋转磁场（LRMF）作用下，磁性纳米粒的不完全自转运动会产生一种物理性的机械力，可以破坏细胞膜结构、损伤溶酶体，造成肿瘤细胞的“二次破坏”；而这种由磁性纳米粒诱导的磁裂解和磁凋亡作用可以通过LRMF远程调控实现。基于此，本项目拟构建具有“细胞靶向破坏性”多功能载药纳米粒并运用于三阴乳腺癌（TNBC）肿瘤模型。将对TNBC细胞敏感的药物汉防己甲素（Tet）和磁性纳米粒共包载于PEI-PLGA 聚合物中制备载药磁性纳米粒，用低分子量透明质酸（LMHA）对其表面进一步修饰，使其具有肿瘤主动靶向性。在LRMF的作用下，发挥磁力和Tet的双重作用，实现对TNBC的协同治疗。本项目为TNBC治疗提供了一种新思路，同时也为基于磁力作用的纳米载药系统发挥抗肿瘤治疗效应提供依据。

磁性纳米粒由于具有磁学性质，使其在肿瘤早期诊断、药物靶向传输和肿瘤显影等方面显示出巨大优势。而磁性纳米粒在作为药物载体的同时，自身也存在潜在的抗肿瘤效应，药物与磁性纳米载体对肿瘤的协同治疗作用更是成为当前的研究热点. 我们研究发现，与磁热效应对肿瘤的作用机制不同，低频旋转磁场（LRMF）作用下，磁性纳米粒的不完全自转运动会产生一种物理性的机械力，可以破坏细胞膜结构（磁裂解）、损伤溶酶体引起细胞凋亡（磁凋亡），造成肿瘤细胞的“二次破坏”，而这种由磁性纳米粒诱导的磁裂解和磁凋亡作用可以通过LRMF远程调控实现。基于此，我们构建了一种具有“细胞靶向破坏性”的多功能载药纳米粒并运用于三阴乳腺癌（TNBC）肿瘤模型。将对TNBC细胞敏感的小分子PARP抑制剂奥拉帕尼（Olb）和磁性纳米粒（Fe3O4 NPs）共包载于PEI-PLGA聚合物中制备载药磁性纳米粒，用低分子量透明质酸（LMHA）对其表面进一步修饰，使其具有肿瘤主动靶向性。在LRMF的作用下，多功能纳米粒发挥磁力和Olb的双重作用，实现对TNBC的协同治疗，并进一步深入探究磁旋效应的抗肿瘤作用机制，即“二次破坏”。本研究为TNBC治疗提供了一种新思路，同时也为基于磁力作用的纳米载药系统发挥抗肿瘤治疗效应提供依据。